Bortezomib i worinostat w leczeniu pacjentów z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka lub ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

Kryteria specyficzne dla choroby: Diagnoza patologiczna musi zostać potwierdzona przez University of Minnesota Hematopathology

• Zespół mielodysplastyczny (MDS): według kategorii IPSS: INT-2 lub wysokie ryzyko, według klasyfikacji WHO: RAEB-1 lub RAEB-2, według cytogenetyki: nieprawidłowość cytogenetyczna wysokiego ryzyka. Pacjenci będą kwalifikować się po przejściu standardowej terapii azacytydyną lub decytabiną. Pacjenci z zespołem 5q minus w wywiadzie mogą być kwalifikowani po uzyskaniu postępu w leczeniu lenalidomidem.

• Ostra białaczka szpikowa (AML): Podtypy histologiczne M0,M1,M2,M4,M5,M6,M7 kwalifikują się i muszą spełniać jedno z trzech poniższych kryteriów:

  • Choroba oporna na leczenie/niepowodzenie indukcji: Nieosiągnięcie wstępnej remisji po 2 liniach terapii indukcyjnej.
  • Nawracająca choroba
  • Nowo rozpoznana/nieleczona AML: Pacjenci, którzy nie są w stanie tolerować potencjalnie leczniczej konwencjonalnej chemioterapii indukcyjnej ze względu na zaawansowany wiek, ograniczenia narządów końcowych lub stan sprawności, będą kwalifikowani.

Dodatkowo kwalifikują się ci, którzy odmówią konwencjonalnej terapii indukcyjnej.

• Pacjenci muszą mieć stosunkowo stabilną czynność szpiku kostnego w ciągu tygodnia przed włączeniem do badania. Białe krwinki (WBC) można kontrolować za pomocą hydrei. Szybkie podwojenie liczby białych krwinek niereagujące na kontrolę z hydreą wskazywałoby na niestabilną czynność szpiku kostnego. Idealnie WBC powinno być < 15 X 10^3 /dl w momencie włączenia do badania.
• Wiek >18 lat
• Status wydajności Karnofsky'ego > lub = 60%

• Mieć akceptowalną funkcję narządów zgodnie z definicją w ciągu 28 dni od rejestracji:

  • Hematologiczne: hemoglobina > 8 g/dl i płytki krwi > 20 tys. (Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje krwinek czerwonych obwodowych (PRBC) lub płytek krwi, aby osiągnąć te poziomy)
  • Nerki: kreatynina < lub = 2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny > lub = 40 ml/min
  • Wątroba: AlAT, AspAT < lub = 2,5 x górna granica normy i bilirubiny całkowitej < lub = 1,5 X GGN
  • Serce: frakcja wyrzutowa lewej komory > 40% (badanie wymagane u wszystkich pacjentów. W przypadku osób z wcześniejszą historią kardiologiczną (zdefiniowaną jako wcześniejsza operacja stentowania lub pomostowania) wymagany będzie test wysiłkowy w ciągu 1 miesiąca przed przystąpieniem do badania. Konsultacja kardiologiczna będzie wymagana w przypadku osób z wcześniejszą udokumentowaną chorobą serca lub osób z istotnymi nieprawidłowościami EKG/ECHO stwierdzonymi w badaniach przesiewowych.
• Pacjenci nie mogli otrzymywać leczenia choroby szpikowej w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania. Leczenie obejmuje stosowanie chemioterapii, hematopoetycznych czynników wzrostu i terapii biologicznej, takiej jak przeciwciała monoklonalne. Wyjątkiem jest stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z podwyższoną liczbą leukocytów. Biorąc pod uwagę stosunkowo wolniejszą spodziewaną odpowiedź kliniczną na badane leki, pacjenci mogą nadal otrzymywać hydroksymocznik podczas pierwszego cyklu terapii.
• Musi dojść do siebie po klinicznie znaczących toksycznościach z poprzednich terapii.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (diafragmy, pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, wkładka wewnątrzmaciczna [IUD], sterylizacja chirurgiczna, implanty podskórne lub abstynencja itp.) przez cały okres leczenia. Ponadto kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego b-hCG w ciągu 72 godzin przed przyjęciem pierwszej dawki leku. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia.
• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
• Kryteria historii leczenia: Kwalifikują się pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych.

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią. Wiadomo, że środki stosowane w tym badaniu są teratogenne dla płodu i nie ma informacji na temat przenikania środków do mleka matki. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi w ciągu 72 godzin przed podaniem badanego leku, aby wykluczyć ciążę.
• Neuropatia obwodowa stopnia 2 lub wyższego w ciągu 14 dni przed włączeniem
• Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z objawami klinicznymi czynnej choroby OUN muszą mieć LP z ujemnym wynikiem badania cytologicznego.
• Liczba WBC i Peripheral Blast niekontrolowana z hydroksymocznikiem
• Dowody na wydłużenie odstępu QT z odstępem QTc większym niż 0,5 sekundy. Do tej oceny zostaną wykorzystane obliczenia QTc z aparatu EKG.
• Kliniczne objawy niewydolności serca lub niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego w wywiadzie. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
• Pacjenci z nieleczonymi dodatnimi posiewami krwi lub postępującymi zakażeniami ocenianymi na podstawie badań radiologicznych
• Pacjenci stosujący wcześniej inne inhibitory deacetylazy histonowej (z wyjątkiem kwasu walproinowego w przypadku napadów padaczkowych z 30-dniowym okresem wymywania)
• Znana nadwrażliwość na Velcade, bor lub którykolwiek z pozostałych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich/zatorowością płucną (DVT/PE) w wywiadzie, która nie była odpowiednio leczona ogólnoustrojowymi lekami przeciwzakrzepowymi lub została niedawno zdiagnozowana (w ciągu ostatnich 2 miesięcy).
• Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym.
• Czynna infekcja wirusem HIV lub wirusowym zapaleniem wątroby
• Inne czynne i potencjalnie zagrażające życiu nowotwory złośliwe, z wyłączeniem zlokalizowanego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy, powierzchownego raka pęcherza moczowego, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego.