Bortezomib e Vorinostat no Tratamento de Pacientes com Síndrome Mielodisplásica de Alto Risco ou Leucemia Mielóide Aguda

Critério de inclusão:

Critérios específicos da doença: o diagnóstico patológico deve ser confirmado pela Hematopatologia da Universidade de Minnesota

• Síndrome Mielodisplásica (SMD): Por Categoria IPSS: INT-2 ou Alto risco, Pela Classificação da OMS: RAEB-1 ou RAEB-2, Por citogenética: Anormalidade Citogenética de Alto Risco Presente conforme definido pela presença de Monossomia 7 ou cariótipo complexo. Os pacientes serão elegíveis após progredirem na terapia padrão com Azacitidina ou Decitabina. Pacientes com histórico de síndrome 5q menos podem ser elegíveis após progredir no tratamento com Lenalidomida.

• Leucemia Mielóide Aguda (LMA): Os subtipos histológicos M0,M1,M2,M4,M5,M6,M7 são elegíveis e devem atender a um dos três critérios abaixo:

  • Doença refratária/falha de indução: Falha em atingir a remissão inicial após 2 linhas de terapia de indução.
  • Doença Recidivante
  • AML recém-diagnosticada/não tratada: Os pacientes que não são capazes de tolerar a quimioterapia de indução convencional potencialmente curativa devido à idade avançada, limitações de órgãos-alvo ou limitação do status de desempenho serão elegíveis.

Além disso, aqueles que recusarem a terapia de indução convencional serão elegíveis.

• Os pacientes devem ter uma função da medula óssea relativamente estável durante a semana anterior à inscrição no estudo. Os glóbulos brancos (WBC) podem ser controlados com hidréia. A duplicação rápida de leucócitos não responsiva ao controle com hidréia indicaria função instável da medula óssea. Idealmente, o WBC deve ser < 15 X 10^3 /dl no momento da inscrição no estudo.
• Idade >18 anos
• Status de desempenho de Karnofsky > ou = 60%

• Ter função de órgão aceitável conforme definido dentro de 28 dias após a inscrição:

  • Hematológicos: hemoglobina > 8 g/dL e plaquetas > 20k. (Os pacientes podem receber transfusões de glóbulos vermelhos periféricos (PRBC) ou plaquetas para atingir esses níveis)
  • Renal: creatinina < ou = 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina > ou = 40 ml/min
  • Hepático: ALT, AST < ou = 2,5 x limite superior de bilirrubina normal e total < ou = 1,5 X LSN
  • Cardíaco: fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 40% (teste necessário para todos os pacientes. Para aqueles com história cardíaca prévia (definida como cirurgia prévia de stent ou bypass), será necessário um teste de esforço 1 mês antes de prosseguir com o estudo. Uma consulta de cardiologia será necessária para aqueles com doença cardíaca documentada anteriormente ou aqueles com quaisquer anormalidades significativas de EKG/ECO encontradas em testes de triagem.
• Os pacientes não devem ter recebido tratamento para seu distúrbio mielóide dentro de 2 semanas após o início do estudo. Os tratamentos incluem o uso de quimioterapia, fatores de crescimento hematopoiéticos e terapia biológica, como anticorpos monoclonais. A exceção é o uso de hidroxiureia para pacientes com leucócitos elevados. Dada a resposta clínica esperada relativamente mais lenta com os medicamentos do estudo, os pacientes podem continuar a receber hidroxiureia durante o primeiro ciclo de terapia.
• Deve ter se recuperado de toxicidades clinicamente significativas de terapias anteriores.
• As mulheres em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada (diafragma, pílulas anticoncepcionais, injeções, dispositivo intra-uterino [DIU], esterilização cirúrgica, implantes subcutâneos ou abstinência, etc.) durante o tratamento. Além disso, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico b-hCG negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da terapia. Homens sexualmente ativos devem concordar em usar contraceptivos de barreira durante o tratamento.
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
• Critérios de Histórico de Tratamento: Os pacientes que tiveram recaída após o transplante alogênico de células-tronco são elegíveis.

Critério de exclusão:

• Grávida ou lactante. Os agentes utilizados neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos para o feto e não há informações sobre a excreção de agentes no leite materno. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue dentro de 72 horas antes da administração do medicamento do estudo para descartar a gravidez.
• Neuropatia periférica de grau 2 ou superior dentro de 14 dias antes da inscrição
• Doença ativa do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com quaisquer sintomas clínicos de doença ativa do SNC devem ter LP com citologia negativa.
• Contagem de WBC e Explosão Periférica descontrolada com hidroxiureia
• Evidência de prolongamento do intervalo QT com intervalo QTc superior a 0,5 segundos. O cálculo do QTc da máquina de EKG será usado para esta avaliação.
• Evidência clínica de insuficiência cardíaca ou história de hipertensão não controlada. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
• Pacientes com hemoculturas positivas não tratadas ou infecções progressivas avaliadas por estudos radiográficos
• Pacientes com uso prévio de outros inibidores da histona desacetilase (excluindo ácido valpróico para convulsões com um período de wash-out de 30 dias)
• Hipersensibilidade conhecida a Velcade, boro ou qualquer um dos outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com história de trombose venosa profunda/embolia pulmonar (TVP/EP) que não foi adequadamente tratada com anticoagulação sistêmica ou que foi diagnosticada recentemente (nos últimos 2 meses).
• Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico.
• Infecção ativa por HIV ou hepatite viral
• Outras malignidades ativas e potencialmente fatais, excluindo células basais localizadas ou câncer de pele de células escamosas, carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial, câncer de próstata localizado.