Bortezomib a vorinostat v léčbě pacientů s vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem nebo akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

Kritéria specifická pro onemocnění: Patologická diagnóza musí být potvrzena hematopatologií University of Minnesota

• Myelodysplastický syndrom (MDS): Podle kategorie IPSS: INT-2 nebo vysoké riziko, podle klasifikace WHO: RAEB-1 nebo RAEB-2, podle cytogenetiky: Cytogenetická abnormalita s vysokým rizikem Přítomná podle definice přítomnosti monosomie 7 nebo komplexního karyotypu. Pacienti budou způsobilí po progresi standardní terapie buď azacitidinem nebo decitabinem. Pacienti se syndromem 5q minus v anamnéze mohou být vhodní po progresi léčby lenalidomidem.

• Akutní myeloidní leukémie (AML): Histologické podtypy M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7 jsou způsobilé a musí splňovat jedno ze tří níže uvedených kritérií:

  • Refrakterní onemocnění/selhání indukce: Selhání při dosažení počáteční remise po 2 liniích indukční terapie.
  • Recidivující onemocnění
  • Nově diagnostikovaná/neléčená AML: Pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat potenciálně kurativní konvenční indukční chemoterapii z důvodu pokročilého věku, omezení koncových orgánů nebo omezení výkonnostního stavu, budou způsobilí.

Kromě toho budou způsobilí ti, kteří odmítnou konvenční indukční terapii.

• Pacienti musí mít relativně stabilní funkci kostní dřeně během týdne před zařazením do studie. Bílé krvinky (WBC) mohou být kontrolovány hydreou. Rychlé zdvojnásobení WBC nereagující na kontrolu pomocí hydrea by indikovalo nestabilní funkci kostní dřeně. V ideálním případě by WBC měla být < 15 X 10^3 /dl v době zápisu do studie.
• Věk >18 let
• Stav výkonu podle Karnofsky > nebo = 60 %

• Mít přijatelné orgánové funkce, jak je definováno do 28 dnů od zápisu:

  • Hematologické: hemoglobin > 8 g/dl a krevní destičky > 20 tis. (Pacienti mohou dostat transfuze buď periferních červených krvinek (PRBC) nebo krevních destiček, aby dosáhli těchto hladin)
  • Renální: kreatinin < nebo = 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu > nebo = 40 ml/min
  • Jaterní: ALT, AST < nebo = 2,5 x horní hranice normy a celkový bilirubin < nebo = 1,5 x ULN
  • Srdeční: ejekční frakce levé komory > 40 % (testování nutné u všech pacientů. U pacientů s předchozí srdeční anamnézou (definovanou jako předchozí operace stentu nebo bypassu) bude vyžadován zátěžový test do 1 měsíce před pokračováním ve studii. Kardiologická konzultace bude vyžadována u pacientů s předchozím dokumentovaným srdečním onemocněním nebo u pacientů s jakýmikoli významnými abnormalitami EKG/ECHO zjištěnými při screeningových testech.
• Pacienti nesmějí dostat léčbu myeloidní poruchy do 2 týdnů od zahájení studie. Léčba zahrnuje použití chemoterapie, hematopoetických růstových faktorů a biologické terapie, jako jsou monoklonální protilátky. Výjimkou je použití hydroxyurey u pacientů se zvýšeným WBC. Vzhledem k relativně pomalejší očekávané klinické odpovědi na studované léky mohou pacienti i nadále dostávat hydroxymočovinu během prvního cyklu terapie.
• Musí se zotavit z klinicky významných toxicit z předchozích terapií.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bránice, antikoncepční pilulky, injekce, nitroděložní tělísko [IUD], chirurgická sterilizace, podkožní implantáty nebo abstinence atd.) po dobu léčby. Kromě toho musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test b-hCG v séru do 72 hodin před podáním první dávky terapie. Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce po dobu trvání léčby.
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Kritéria pro anamnézu léčby: Pacienti, u kterých došlo k relapsu po alogenní transplantaci kmenových buněk, jsou způsobilí.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící. Látky použité v této studii jsou známé jako teratogenní pro plod a neexistují žádné informace o vylučování látek do mateřského mléka. Všechny ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test do 72 hodin před podáním studovaného léku, aby se vyloučilo těhotenství.
• Periferní neuropatie 2. nebo vyššího stupně během 14 dnů před zařazením
• Aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s jakýmikoli klinickými příznaky aktivního onemocnění CNS musí mít LP s negativní cytologií.
• Počet WBC a periferních blastů nekontrolovaný hydroxymočovinou
• Důkaz prodloužení QT s intervalem QTc delším než 0,5 sekundy. K tomuto posouzení bude použit výpočet QTc z EKG přístroje.
• Klinické známky srdečního selhání nebo anamnéza nekontrolované hypertenze. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
• Pacienti s neléčenými pozitivními hemokulturami nebo progresivními infekcemi podle rentgenových studií
• Pacienti, kteří dříve užívali jiné inhibitory histondeacetylázy (kromě kyseliny valproové pro záchvaty s 30denním vymývacím obdobím)
• Známá přecitlivělost na Velcade, bor nebo kteroukoli jinou látku používanou v této studii
• Pacienti s anamnézou hluboké žilní trombózy/plicní embolie (DVT/PE), která nebyla adekvátně léčena systémovou antikoagulací nebo která byla nedávno diagnostikována (během posledních 2 měsíců).
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
• Aktivní infekce HIV nebo virové hepatitidy
• Další aktivní a potenciálně život ohrožující malignity s výjimkou lokalizovaných bazocelulárních nebo spinocelulárních karcinomů kůže, cervikálního karcinomu in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, lokalizovaného karcinomu prostaty.