Bortezomib och Vorinostat vid behandling av patienter med högriskmyelodysplastiskt syndrom eller akut myeloisk leukemi

Inklusionskriterier:

Sjukdomsspecifika kriterier: Patologisk diagnos måste bekräftas av University of Minnesota Hematopathology

• Myelodysplastiskt syndrom (MDS): Enligt IPSS-kategori: INT-2 eller högrisk, enligt WHO-klassificering: RAEB-1 eller RAEB-2, Enligt cytogenetik: Cytogenetisk avvikelse med hög risk Förekommer enligt definitionen av förekomsten av Monosomy 7 eller komplex karyotyp. Patienter kommer att vara berättigade efter att ha gått igenom standardbehandling med antingen Azacitidine eller Decitabine. Patienter med en anamnes på 5q minus syndrom kan vara berättigade efter att ha gått igenom behandling med Lenalidomid.

• Akut myelogen leukemi (AML): Histologiska subtyper M0,M1,M2,M4,M5,M6,M7 är kvalificerade och måste uppfylla ett av de tre kriterierna nedan:

  • Refraktär sjukdom/induktionsfel: Misslyckande att uppnå initial remission efter 2 rader induktionsterapi.
  • Återfallande sjukdom
  • Nydiagnostiserad/obehandlad AML: Patienter som inte kan tolerera potentiellt botande konventionell induktionskemoterapi på grund av hög ålder, begränsningar i slutorganen eller begränsningar i prestationsstatus kommer att vara berättigade.

Dessutom kommer de som vägrar konventionell induktionsterapi att vara berättigade.

• Patienter måste ha en relativt stabil benmärgsfunktion under veckan före inskrivning i studien. Vita blodkroppar (WBC) kan kontrolleras med hydrea. Snabb dubblering av vita blodkroppar som inte svarar på kontroll med hydrea skulle indikera instabil benmärgsfunktion. Helst bör WBC vara < 15 X 10^3 /dl vid tidpunkten för studieregistreringen.
• Ålder >18 år
• Karnofsky prestandastatus > eller = 60 %

• Ha acceptabel organfunktion enligt definitionen inom 28 dagar efter registreringen:

  • Hematologiska: hemoglobin > 8 g/dL och blodplättar > 20k. (Patienter kan få transfusioner av antingen perifera röda blodkroppar (PRBC) eller blodplättar för att uppnå dessa nivåer)
  • Njure: kreatinin < eller = 2,0 mg/dL eller kreatininclearance > eller = 40 ml/min
  • Lever: ALAT, ASAT < eller = 2,5 x övre gräns för normal och total bilirubin < eller = 1,5 X ULN
  • Hjärta: vänsterkammars ejektionsfraktion > 40 % (testning krävs för alla patienter. För dem med tidigare hjärthistoria (definierad som tidigare stent- eller bypassoperation) kommer ett stresstest att krävas inom 1 månad innan studien fortsätter. En kardiologisk konsultation kommer att krävas för dem med tidigare dokumenterad hjärtsjukdom eller de med några betydande EKG/ECHO-avvikelser som hittats vid screeningtest.
• Patienter får inte ha fått behandling för sin myeloidsjukdom inom 2 veckor efter det att prövningen påbörjats. Behandlingar inkluderar användning av kemoterapi, hematopoetiska tillväxtfaktorer och biologisk terapi såsom monoklonala antikroppar. Undantaget är användningen av hydroxiurea för patienter med förhöjt WBC. Med tanke på det relativt långsammare förväntade kliniska svaret med studieläkemedlen kan patienter fortsätta att få hydroxiurea under den första behandlingscykeln.
• Måste ha återhämtat sig från kliniskt signifikanta toxiciteter från tidigare terapier.
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (diafragma, p-piller, injektioner, intrauterin enhet [IUD], kirurgisk sterilisering, subkutana implantat, eller abstinens etc.) under behandlingens varaktighet. Kvinnor i fertil ålder måste dessutom ha ett negativt serumgraviditetstest b-hCG inom 72 timmar innan de får den första terapidosen. Sexuellt aktiva män måste gå med på att använda barriärpreventivmedel under hela behandlingen.
• Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
• Kriterier för behandlingshistorik: Patienter som har fått återfall efter allogen stamcellstransplantation är berättigade.

Exklusions kriterier:

• Gravid eller ammande. Medlen som används i denna studie är kända för att vara teratogena för ett foster och det finns ingen information om utsöndring av medel i bröstmjölk. Alla kvinnor i fertil ålder måste genomgå ett blodprov inom 72 timmar före studieläkemedelsadministration för att utesluta graviditet.
• Grad 2 eller högre perifer neuropati inom 14 dagar före inskrivning
• Aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med några kliniska symtom på aktiv CNS-sjukdom måste ha LP med negativ cytologi.
• WBC och Perifer Blast räknas okontrollerat med hydroxiurea
• Bevis på QT-förlängning med QTc-intervall större än 0,5 sekunder. QTc-beräkning från EKG-maskinen kommer att användas för denna bedömning.
• Kliniska bevis på hjärtsvikt eller historia av okontrollerad hypertoni. Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
• Patienter med obehandlade positiva blododlingar eller progressiva infektioner enligt röntgenstudier
• Patienter som tidigare har använt andra histon-deacetylashämmare (exklusive valproinsyra för krampanfall med en 30 dagars tvättperiod)
• Känd överkänslighet mot Velcade, bor eller något av de andra medel som används i denna studie
• Patienter med en historia av djup ventrombos/lungemboli (DVT/PE) som inte har behandlats adekvat med systemisk antikoagulering eller som nyligen har diagnostiserats (inom de senaste 2 månaderna).
• Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom kommer sannolikt att störa deltagandet i denna kliniska studie.
• Aktiv HIV eller viral hepatitinfektion
• Andra aktiva och potentiellt livshotande maligniteter exklusive lokaliserad basalcells- eller skivepitelcancer, cervixcancer in situ, ytlig blåscancer, lokaliserad prostatacancer.