Régulation génétique du déficit en surfactant
4 juin 2021 mis à jour par: Washington University School of Medicine
Régulation génétique du déficit en surfactant chez les nouveau-nés humains
Les déficiences héréditaires de l'un des 3 gènes (protéine B du surfactant, protéine C du surfactant et transporteur A3 de la cassette de liaison à l'ATP) peuvent provoquer un syndrome de détresse respiratoire néonatal en perturbant le métabolisme du surfactant pulmonaire.
Les chercheurs utiliseront des méthodes de pointe pour lier des modifications spécifiques du code génétique de chacun de ces gènes à la perturbation d'étapes discrètes du métabolisme du surfactant pulmonaire chez les nouveau-nés humains.
Ces études permettront d'améliorer les capacités de diagnostic et de proposer de nouvelles stratégies pour corriger la carence en surfactant chez les nouveau-nés.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La régulation génétique du déficit néonatal en surfactant pulmonaire a été suggérée par des études sur le sexe, les liens génétiques, les cas familiaux récurrents, l'ablation ciblée de gènes dans les lignées murines et par la disparité raciale du risque de syndrome de détresse respiratoire néonatal.
Une transition pulmonaire fœto-néonatale réussie nécessite la production du surfactant pulmonaire, un film protéique phospholipidique qui tapisse les alvéoles et maintient la perméabilité alvéolaire à la fin de l'expiration.
Notre objectif est de comprendre les mécanismes génétiques qui perturbent le métabolisme du surfactant pulmonaire et causent le syndrome de détresse respiratoire néonatal.
Des études chez des nouveau-nés humains ont démontré que 3 gènes sont essentiels au métabolisme du surfactant : la protéine B du surfactant (SFTPB), la protéine C du surfactant (SFTPC) et un transporteur de cassette de liaison à l'ATP, ABCA3 (ABCA3).
Pour comprendre les mécanismes de régulation génétique, nous étudierons la contribution de la variation de chacun de ces gènes au risque de syndrome de détresse respiratoire néonatal en testant l'hypothèse selon laquelle les variants génétiques du SFTPB, du SFTPC et de l'ABCA3 perturbent le métabolisme du surfactant pulmonaire.
Utilisation du séquençage automatisé à haut débit pour le génotype, technologie d'identification multidimensionnelle des protéines pour évaluer les différences quantitatives et qualitatives dans l'expression des protéines B et C des surfactants, marquage métabolique in vivo avec des précurseurs stables marqués isotopiquement pour estimer les taux métaboliques des protéines B et C des surfactants et des phospholipides, et la taille des cohortes qui fournissent une puissance statistique (0,8), nous utiliserons des modèles de cas-témoins (N = 480) et de comparaison de cas (N = 250) spécifiques à la race et stratifiés selon la gravité pour comprendre les mécanismes métaboliques génétiquement régulés qui provoquent une carence en surfactant en perturbant l'expression ou altérant le traitement des protéines tensioactives B ou C ou en perturbant la composition des phospholipides tensioactifs chez les nouveau-nés humains.
Une meilleure compréhension de la régulation génétique du déficit en surfactant suggérera de nouvelles stratégies diagnostiques pour identifier et catégoriser les nourrissons à haut risque et des stratégies thérapeutiques qui ciblent des étapes discrètes du métabolisme du surfactant pulmonaire pour améliorer les résultats des nourrissons atteints du syndrome de détresse respiratoire néonatal.
Type d'étude
Observationnel
Inscription (Réel)
525
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- St. Louis Children's Hospital
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
1 jour à 6 mois (Enfant)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
Méthode d'échantillonnage
Échantillon non probabiliste
Population étudiée
La population étudiée comprend des nourrissons avec et sans syndrome de détresse respiratoire néonatale (N = 513) et des nourrissons présentant une sévérité variable du syndrome de détresse respiratoire néonatale (N = 12).
La description
Critère d'intégration:
- Nouveau-nés atteints du syndrome de détresse respiratoire nécessitant une ventilation mécanique par sonde endotrachéale ou trachéotomie au cours des 6 premiers mois de vie
Critère d'exclusion:
- Nourrissons atteints d'affections susceptibles de causer une mort imminente
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cas-témoins
- Perspectives temporelles: Éventuel
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Association génétique
Les nourrissons avec et sans syndrome de détresse respiratoire néonatal subissent un séquençage du gène du surfactant pour identifier les variants génomiques associés au syndrome de détresse respiratoire néonatal
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Nutritif
Aux nouveau-nés atteints du syndrome de détresse respiratoire, nous administrons des nutriments stables marqués par des isotopes (précurseurs de phospholipides ou de protéines de surfactant) pour permettre une comparaison basée sur la spectrométrie de masse du renouvellement des phospholipides et des protéines de surfactant.
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Nous administrons des précurseurs stables marqués par des isotopes de phospholipides de surfactant ([1-13C1] acétate) et de protéine de surfactant-B ([5,5,5-2H3] leucine) à des nourrissons atteints du syndrome de détresse respiratoire néonatal.
À l'aide de la spectrométrie de masse, nous mesurons l'incorporation de précurseurs stables marqués par des isotopes dans les aspirations trachéales et comparons le renouvellement des phospholipides et des protéines B du surfactant.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Association de variants spécifiques ou interactions entre les variants de SFTPB, SFTPC et ABCA3 avec le syndrome de détresse respiratoire néonatal
Délai: 1 semaine
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Association statistique d'un risque accru de détresse respiratoire néonatale chez les nourrissons nés à terme ou proches du terme avec des variantes génomiques spécifiques dans SFTPB, SFTPC et ABCA3
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1 semaine
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Association de variants spécifiques ou d'interactions entre les variants de SFTPB, SFTPC et ABCA3 avec un taux de synthèse fractionnaire et/ou un taux catabolique fractionnaire de phospholipides de surfactant, de protéine de surfactant B et de protéine de surfactant C
Délai: 1 semaine
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Association statistique des caractéristiques métaboliques quantitatives des phospholipides du surfactant avec des variants génomiques spécifiques dans SFTPB, SFTPC et ABCA3
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1 semaine
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: F. S. Cole, M.D., Washington University School of Medicine
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Tomazela DM, Patterson BW, Hanson E, Spence KL, Kanion TB, Salinger DH, Vicini P, Barret H, Heins HB, Cole FS, Hamvas A, MacCoss MJ. Measurement of human surfactant protein-B turnover in vivo from tracheal aspirates using targeted proteomics. Anal Chem. 2010 Mar 15;82(6):2561-7. doi: 10.1021/ac1001433.
- Hamvas A, Heins HB, Guttentag SH, Wegner DJ, Trusgnich MA, Bennet KW, Yang P, Carlson CS, An P, Cole FS. Developmental and genetic regulation of human surfactant protein B in vivo. Neonatology. 2009;95(2):117-24. doi: 10.1159/000153095. Epub 2008 Sep 6.
- Hamvas A, Nogee LM, Wegner DJ, Depass K, Christodoulou J, Bennetts B, McQuade LR, Gray PH, Deterding RR, Carroll TR, Kammesheidt A, Kasch LM, Kulkarni S, Cole FS. Inherited surfactant deficiency caused by uniparental disomy of rare mutations in the surfactant protein-B and ATP binding cassette, subfamily a, member 3 genes. J Pediatr. 2009 Dec;155(6):854-859.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.06.006. Epub 2009 Aug 3.
- McBee AD, Wegner DJ, Carlson CS, Wambach JA, Yang P, Heins HB, Saugstad OD, Trusgnich MA, Watkins-Torry J, Nogee LM, Henderson H, Cole FS, Hamvas A. Recombination as a mechanism for sporadic mutation in the surfactant protein-C gene. Pediatr Pulmonol. 2008 May;43(5):443-50. doi: 10.1002/ppul.20782.
- Garmany TH, Wambach JA, Heins HB, Watkins-Torry JM, Wegner DJ, Bennet K, An P, Land G, Saugstad OD, Henderson H, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Population and disease-based prevalence of the common mutations associated with surfactant deficiency. Pediatr Res. 2008 Jun;63(6):645-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31816fdbeb.
- Wambach JA, Yang P, Wegner DJ, An P, Hackett BP, Cole FS, Hamvas A. Surfactant protein-C promoter variants associated with neonatal respiratory distress syndrome reduce transcription. Pediatr Res. 2010 Sep;68(3):216-20. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181eb5d68.
- Anadkat JS, Kuzniewicz MW, Chaudhari BP, Cole FS, Hamvas A. Increased risk for respiratory distress among white, male, late preterm and term infants. J Perinatol. 2012 Oct;32(10):780-5. doi: 10.1038/jp.2011.191. Epub 2012 Jan 5.
- Agrawal A, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA, Wegner D, Coghill C, Harrison K, Nogee LM. An intronic ABCA3 mutation that is responsible for respiratory disease. Pediatr Res. 2012 Jun;71(6):633-7. doi: 10.1038/pr.2012.21. Epub 2012 Feb 15.
- Bereman MS, Tomazela DM, Heins HS, Simonato M, Cogo PE, Hamvas A, Patterson BW, Cole FS, MacCoss MJ. A method to determine the kinetics of multiple proteins in human infants with respiratory distress syndrome. Anal Bioanal Chem. 2012 Jun;403(8):2397-402. doi: 10.1007/s00216-012-5953-3. Epub 2012 Apr 14.
- Wambach JA, Wegner DJ, Depass K, Heins H, Druley TE, Mitra RD, An P, Zhang Q, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics. 2012 Dec;130(6):e1575-82. doi: 10.1542/peds.2012-0918. Epub 2012 Nov 19.
- Wambach JA, Wegner DJ, Heins HB, Druley TE, Mitra RD, Hamvas A, Cole FS. Synonymous ABCA3 variants do not increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1316-21.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.02.021. Epub 2014 Mar 20.
- Wambach JA, Casey AM, Fishman MP, Wegner DJ, Wert SE, Cole FS, Hamvas A, Nogee LM. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1538-43. doi: 10.1164/rccm.201402-0342OC.
- Jackson T, Wegner DJ, White FV, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA. Respiratory failure in a term infant with cis and trans mutations in ABCA3. J Perinatol. 2015 Mar;35(3):231-2. doi: 10.1038/jp.2014.236.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 novembre 2007
Achèvement primaire (Réel)
1 mars 2013
Achèvement de l'étude (Réel)
1 mars 2013
Dates d'inscription aux études
Première soumission
22 janvier 2009
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
22 janvier 2009
Première publication (Estimation)
23 janvier 2009
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
7 juin 2021
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
4 juin 2021
Dernière vérification
1 juin 2021
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 07-0156
- R01HL082747 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Non
Description du régime IPD
Saisir les variantes génomiques découvertes dans dbGaP
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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