Genetyczna regulacja niedoboru środka powierzchniowo czynnego
4 czerwca 2021 zaktualizowane przez: Washington University School of Medicine
Genetyczna regulacja niedoboru środków powierzchniowo czynnych u noworodków ludzkich
Wrodzone niedobory któregokolwiek z 3 genów (białka surfaktantu B, białka surfaktantu C i transportera kasety wiążącej ATP A3) mogą powodować zespół zaburzeń oddychania u noworodków poprzez zaburzenie metabolizmu płucnego środka powierzchniowo czynnego.
Badacze wykorzystają najnowocześniejsze metody, aby powiązać określone zmiany w kodzie genetycznym każdego z tych genów z zaburzeniem poszczególnych etapów metabolizmu płucnego środka powierzchniowo czynnego u noworodków.
Badania te doprowadzą do poprawy możliwości diagnostycznych i zaproponują nowe strategie korygowania niedoboru środków powierzchniowo czynnych u noworodków.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Genetyczna regulacja niedoboru płucnego środka powierzchniowo czynnego u noworodków została zasugerowana przez badania płci, powiązania genetyczne, nawracające przypadki rodzinne, ukierunkowaną ablację genów w liniach mysich oraz różnice rasowe w ryzyku wystąpienia zespołu niewydolności oddechowej u noworodków.
Pomyślne przejście płodu do płuc wymaga wytworzenia płucnego środka powierzchniowo czynnego, filmu fosfolipidowo-białkowego, który wyściela pęcherzyki i utrzymuje drożność pęcherzyków pod koniec wydechu.
Naszym celem jest zrozumienie mechanizmów genetycznych, które zakłócają metabolizm surfaktantów w płucach i powodują zespół niewydolności oddechowej noworodków.
Badania na ludzkich noworodkach wykazały, że 3 geny mają kluczowe znaczenie dla metabolizmu surfaktantu: białko surfaktantu B (SFTPB), białko surfaktantu C (SFTPC) i transporter kasetowy wiążący ATP, ABCA3 (ABCA3).
Aby zrozumieć genetyczne mechanizmy regulacyjne, zbadamy wpływ zmienności każdego z tych genów na ryzyko wystąpienia zespołu niewydolności oddechowej noworodków, testując hipotezę, że warianty genetyczne w SFTPB, SFTPC i ABCA3 zakłócają metabolizm płucnego środka powierzchniowo czynnego.
Wykorzystanie wysokoprzepustowego zautomatyzowanego sekwencjonowania do genotypu, wielowymiarowej technologii identyfikacji białek do oceny ilościowych i jakościowych różnic w ekspresji białek B i C surfaktantów, znakowania metabolicznego in vivo stabilnymi prekursorami znakowanymi izotopowo w celu oszacowania tempa metabolizmu białek B i C surfaktantów oraz fosfolipidów i wielkości kohort które zapewniają moc statystyczną (0,8), użyjemy specyficznych dla rasy, stratyfikowanych pod względem ciężkości przypadków kontroli przypadku (N = 480) i porównań przypadków (N = 250), aby zrozumieć genetycznie regulowane mechanizmy metaboliczne, które powodują niedobór środka powierzchniowo czynnego poprzez zakłócenie ekspresji lub zmiana przetwarzania białek środka powierzchniowo czynnego B lub C lub przez zakłócenie składu fosfolipidów środka powierzchniowo czynnego u ludzkich noworodków.
Lepsze zrozumienie genetycznej regulacji niedoboru środków powierzchniowo czynnych zasugeruje nowe strategie diagnostyczne do identyfikacji i kategoryzacji niemowląt wysokiego ryzyka oraz strategie terapeutyczne ukierunkowane na dyskretne etapy metabolizmu środków powierzchniowo czynnych w płucach w celu poprawy wyników leczenia niemowląt z zespołem niewydolności oddechowej noworodków.
Typ studiów
Obserwacyjny
Zapisy (Rzeczywisty)
525
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Stany Zjednoczone, 63110
- St. Louis Children's Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
1 dzień do 6 miesięcy (Dziecko)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Metoda próbkowania
Próbka bez prawdopodobieństwa
Badana populacja
Badana populacja obejmuje niemowlęta z zespołem zaburzeń oddychania noworodków i bez niego (N=513) oraz niemowlęta z zespołem zaburzeń oddychania noworodków o różnym nasileniu (N=12).
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Noworodki z zespołem zaburzeń oddychania, które wymagają wentylacji mechanicznej przez rurkę dotchawiczą lub tracheostomię w pierwszych 6 miesiącach życia
Kryteria wyłączenia:
- Niemowlęta z chorobami, które mogą spowodować nieuchronną śmierć
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Modele obserwacyjne: Kontrola przypadków
- Perspektywy czasowe: Spodziewany
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Stowarzyszenie genetyczne
Niemowlęta z zespołem niewydolności oddechowej noworodków i bez niego są poddawane sekwencjonowaniu genu środka powierzchniowo czynnego w celu zidentyfikowania wariantów genomowych związanych z zespołem niewydolności oddechowej noworodków
|
|
|
Odżywka
Noworodkom z zespołem niewydolności oddechowej podajemy stabilne, znakowane izotopowo składniki odżywcze (prekursory fosfolipidów lub białek środka powierzchniowo czynnego), aby umożliwić oparte na spektrometrii mas porównanie obrotu fosfolipidów i białek środka powierzchniowo czynnego.
|
Podajemy stabilne, znakowane izotopowo prekursory fosfolipidów surfaktantów (octan [1-13C1]) i białka surfaktantu-B ([5,5,5-2H3]leucyna) niemowlętom z zespołem niewydolności oddechowej noworodków.
Za pomocą spektrometrii mas mierzymy inkorporację stabilnych prekursorów znakowanych izotopowo w aspiratach z tchawicy i porównujemy obrót fosfolipidem środka powierzchniowo czynnego i białkiem B środka powierzchniowo czynnego.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Związek określonych wariantów lub interakcji między wariantami w SFTPB, SFTPC i ABCA3 z zespołem niewydolności oddechowej noworodków
Ramy czasowe: 1 tydzień
|
Statystyczne powiązanie zwiększonego ryzyka zaburzeń oddychania u noworodków u noworodków urodzonych w terminie lub blisko terminu z określonymi wariantami genomowymi w SFTPB, SFTPC i ABCA3
|
1 tydzień
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Powiązanie określonych wariantów lub interakcji między wariantami w SFTPB, SFTPC i ABCA3 z ułamkową szybkością syntezy i/lub ułamkową szybkością kataboliczną fosfolipidów środka powierzchniowo czynnego, białka powierzchniowo czynnego-B i białka powierzchniowo czynnego-C
Ramy czasowe: 1 tydzień
|
Statystyczne powiązanie ilościowych właściwości metabolicznych fosfolipidów środka powierzchniowo czynnego z określonymi wariantami genomowymi w SFTPB, SFTPC i ABCA3
|
1 tydzień
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: F. S. Cole, M.D., Washington University School of Medicine
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Tomazela DM, Patterson BW, Hanson E, Spence KL, Kanion TB, Salinger DH, Vicini P, Barret H, Heins HB, Cole FS, Hamvas A, MacCoss MJ. Measurement of human surfactant protein-B turnover in vivo from tracheal aspirates using targeted proteomics. Anal Chem. 2010 Mar 15;82(6):2561-7. doi: 10.1021/ac1001433.
- Hamvas A, Heins HB, Guttentag SH, Wegner DJ, Trusgnich MA, Bennet KW, Yang P, Carlson CS, An P, Cole FS. Developmental and genetic regulation of human surfactant protein B in vivo. Neonatology. 2009;95(2):117-24. doi: 10.1159/000153095. Epub 2008 Sep 6.
- Hamvas A, Nogee LM, Wegner DJ, Depass K, Christodoulou J, Bennetts B, McQuade LR, Gray PH, Deterding RR, Carroll TR, Kammesheidt A, Kasch LM, Kulkarni S, Cole FS. Inherited surfactant deficiency caused by uniparental disomy of rare mutations in the surfactant protein-B and ATP binding cassette, subfamily a, member 3 genes. J Pediatr. 2009 Dec;155(6):854-859.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.06.006. Epub 2009 Aug 3.
- McBee AD, Wegner DJ, Carlson CS, Wambach JA, Yang P, Heins HB, Saugstad OD, Trusgnich MA, Watkins-Torry J, Nogee LM, Henderson H, Cole FS, Hamvas A. Recombination as a mechanism for sporadic mutation in the surfactant protein-C gene. Pediatr Pulmonol. 2008 May;43(5):443-50. doi: 10.1002/ppul.20782.
- Garmany TH, Wambach JA, Heins HB, Watkins-Torry JM, Wegner DJ, Bennet K, An P, Land G, Saugstad OD, Henderson H, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Population and disease-based prevalence of the common mutations associated with surfactant deficiency. Pediatr Res. 2008 Jun;63(6):645-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31816fdbeb.
- Wambach JA, Yang P, Wegner DJ, An P, Hackett BP, Cole FS, Hamvas A. Surfactant protein-C promoter variants associated with neonatal respiratory distress syndrome reduce transcription. Pediatr Res. 2010 Sep;68(3):216-20. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181eb5d68.
- Anadkat JS, Kuzniewicz MW, Chaudhari BP, Cole FS, Hamvas A. Increased risk for respiratory distress among white, male, late preterm and term infants. J Perinatol. 2012 Oct;32(10):780-5. doi: 10.1038/jp.2011.191. Epub 2012 Jan 5.
- Agrawal A, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA, Wegner D, Coghill C, Harrison K, Nogee LM. An intronic ABCA3 mutation that is responsible for respiratory disease. Pediatr Res. 2012 Jun;71(6):633-7. doi: 10.1038/pr.2012.21. Epub 2012 Feb 15.
- Bereman MS, Tomazela DM, Heins HS, Simonato M, Cogo PE, Hamvas A, Patterson BW, Cole FS, MacCoss MJ. A method to determine the kinetics of multiple proteins in human infants with respiratory distress syndrome. Anal Bioanal Chem. 2012 Jun;403(8):2397-402. doi: 10.1007/s00216-012-5953-3. Epub 2012 Apr 14.
- Wambach JA, Wegner DJ, Depass K, Heins H, Druley TE, Mitra RD, An P, Zhang Q, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics. 2012 Dec;130(6):e1575-82. doi: 10.1542/peds.2012-0918. Epub 2012 Nov 19.
- Wambach JA, Wegner DJ, Heins HB, Druley TE, Mitra RD, Hamvas A, Cole FS. Synonymous ABCA3 variants do not increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1316-21.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.02.021. Epub 2014 Mar 20.
- Wambach JA, Casey AM, Fishman MP, Wegner DJ, Wert SE, Cole FS, Hamvas A, Nogee LM. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1538-43. doi: 10.1164/rccm.201402-0342OC.
- Jackson T, Wegner DJ, White FV, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA. Respiratory failure in a term infant with cis and trans mutations in ABCA3. J Perinatol. 2015 Mar;35(3):231-2. doi: 10.1038/jp.2014.236.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
1 listopada 2007
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
1 marca 2013
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
1 marca 2013
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
22 stycznia 2009
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
22 stycznia 2009
Pierwszy wysłany (Oszacować)
23 stycznia 2009
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
7 czerwca 2021
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
4 czerwca 2021
Ostatnia weryfikacja
1 czerwca 2021
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 07-0156
- R01HL082747 (Grant/umowa NIH USA)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Nie
Opis planu IPD
Wprowadź odkryte warianty genomowe w dbGaP
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Tak
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .