- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT00828243
Regulación genética de la deficiencia de surfactante
4 de junio de 2021 actualizado por: Washington University School of Medicine
Regulación genética de la deficiencia de surfactante en recién nacidos humanos
Las deficiencias hereditarias en cualquiera de los 3 genes (proteína B del surfactante, proteína C del surfactante y transportador A3 del casete de unión a ATP) pueden causar síndrome de dificultad respiratoria neonatal al alterar el metabolismo del surfactante pulmonar.
Los investigadores utilizarán métodos de vanguardia para vincular cambios específicos en el código genético de cada uno de estos genes con la interrupción de pasos discretos en el metabolismo del surfactante pulmonar en recién nacidos humanos.
Estos estudios conducirán a mejores capacidades de diagnóstico y sugerirán estrategias novedosas para corregir la deficiencia de surfactante en los recién nacidos.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La regulación genética de la deficiencia de surfactante pulmonar neonatal ha sido sugerida por estudios de género, vínculo genético, casos familiares recurrentes, ablación de genes dirigidos en linajes murinos y por disparidad racial en el riesgo de síndrome de dificultad respiratoria neonatal.
La transición pulmonar fetal-neonatal exitosa requiere la producción de surfactante pulmonar, una película de fosfolípidos y proteínas que recubre los alvéolos y mantiene la permeabilidad alveolar al final de la espiración.
Nuestro objetivo es comprender los mecanismos genéticos que interrumpen el metabolismo del surfactante pulmonar y causan el síndrome de dificultad respiratoria neonatal.
Los estudios en recién nacidos humanos han demostrado que 3 genes son críticos para el metabolismo del surfactante: la proteína B del surfactante (SFTPB), la proteína C del surfactante (SFTPC) y un transportador de cassette de unión a ATP, ABCA3 (ABCA3).
Para comprender los mecanismos reguladores genéticos, investigaremos la contribución de la variación en cada uno de estos genes al riesgo de síndrome de dificultad respiratoria neonatal al probar la hipótesis de que las variantes genéticas en SFTPB, SFTPC y ABCA3 interrumpen el metabolismo del surfactante pulmonar.
Uso de secuenciación automatizada de alto rendimiento para el genotipo, tecnología de identificación de proteínas multidimensionales para evaluar las diferencias cuantitativas y cualitativas en la expresión de las proteínas B y C del surfactante, marcaje metabólico in vivo con precursores marcados con isótopos estables para estimar las tasas metabólicas de las proteínas B y C del surfactante y los fosfolípidos, y los tamaños de las cohortes que proporcionan poder estadístico (0.8), usaremos diseños de casos y controles estratificados por gravedad (N = 480) y de comparación de casos (N = 250) específicos de raza para comprender los mecanismos metabólicos regulados genéticamente que causan la deficiencia de surfactante al interrumpir la expresión o alterando el procesamiento de las proteínas tensioactivas B o C o alterando la composición de fosfolípidos tensioactivos en recién nacidos humanos.
Una mejor comprensión de la regulación genética de la deficiencia de surfactante sugerirá nuevas estrategias de diagnóstico para identificar y categorizar a los bebés de alto riesgo y estrategias terapéuticas dirigidas a pasos discretos en el metabolismo del surfactante pulmonar para mejorar los resultados de los bebés con síndrome de dificultad respiratoria neonatal.
Tipo de estudio
De observación
Inscripción (Actual)
525
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- St. Louis Children's Hospital
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
1 día a 6 meses (Niño)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Método de muestreo
Muestra no probabilística
Población de estudio
La población del estudio incluye bebés con y sin síndrome de dificultad respiratoria neonatal (N=513) y bebés con síndrome de dificultad respiratoria neonatal de diversa gravedad (N=12).
Descripción
Criterios de inclusión:
- Recién nacidos con síndrome de dificultad respiratoria que requieren ventilación mecánica a través de tubo endotraqueal o traqueotomía en los primeros 6 meses de vida
Criterio de exclusión:
- Bebés con condiciones que probablemente causen una muerte inminente
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Control de caso
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Asociación genética
Los bebés con y sin síndrome de dificultad respiratoria neonatal se someten a secuenciación del gen surfactante para identificar variantes genómicas asociadas con el síndrome de dificultad respiratoria neonatal
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Nutritivo
A los recién nacidos con síndrome de dificultad respiratoria, administramos nutrientes marcados isotópicamente estables (precursores de fosfolípidos o proteínas del surfactante) para permitir la comparación basada en espectrometría de masas del recambio de proteínas y fosfolípidos del surfactante.
|
Administramos precursores marcados isotópicamente estables de fosfolípidos de surfactante ([1-13C1] acetato) y de proteína B de surfactante ([5,5,5-2H3] leucina) a bebés con síndrome de dificultad respiratoria neonatal.
Usando espectrometría de masas, medimos la incorporación de precursores isotópicamente marcados estables en aspirados traqueales y comparamos el volumen de negocios de fosfolípidos surfactantes y proteína B surfactante.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Asociación de variantes específicas o interacciones entre variantes en SFTPB, SFTPC y ABCA3 con síndrome de dificultad respiratoria neonatal
Periodo de tiempo: 1 semana
|
Asociación estadística de mayor riesgo de dificultad respiratoria neonatal en recién nacidos a término o casi a término con variantes genómicas específicas en SFTPB, SFTPC y ABCA3
|
1 semana
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Asociación de variantes específicas o interacciones entre variantes en SFTPB, SFTPC y ABCA3 con tasa sintética fraccional y/o tasa catabólica fraccional de fosfolípidos tensioactivos, proteína B tensioactiva y proteína C tensioactiva
Periodo de tiempo: 1 semana
|
Asociación estadística de características metabólicas cuantitativas de fosfolípidos surfactantes con variantes genómicas específicas en SFTPB, SFTPC y ABCA3
|
1 semana
|
Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: F. S. Cole, M.D., Washington University School of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Tomazela DM, Patterson BW, Hanson E, Spence KL, Kanion TB, Salinger DH, Vicini P, Barret H, Heins HB, Cole FS, Hamvas A, MacCoss MJ. Measurement of human surfactant protein-B turnover in vivo from tracheal aspirates using targeted proteomics. Anal Chem. 2010 Mar 15;82(6):2561-7. doi: 10.1021/ac1001433.
- Hamvas A, Heins HB, Guttentag SH, Wegner DJ, Trusgnich MA, Bennet KW, Yang P, Carlson CS, An P, Cole FS. Developmental and genetic regulation of human surfactant protein B in vivo. Neonatology. 2009;95(2):117-24. doi: 10.1159/000153095. Epub 2008 Sep 6.
- Hamvas A, Nogee LM, Wegner DJ, Depass K, Christodoulou J, Bennetts B, McQuade LR, Gray PH, Deterding RR, Carroll TR, Kammesheidt A, Kasch LM, Kulkarni S, Cole FS. Inherited surfactant deficiency caused by uniparental disomy of rare mutations in the surfactant protein-B and ATP binding cassette, subfamily a, member 3 genes. J Pediatr. 2009 Dec;155(6):854-859.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.06.006. Epub 2009 Aug 3.
- McBee AD, Wegner DJ, Carlson CS, Wambach JA, Yang P, Heins HB, Saugstad OD, Trusgnich MA, Watkins-Torry J, Nogee LM, Henderson H, Cole FS, Hamvas A. Recombination as a mechanism for sporadic mutation in the surfactant protein-C gene. Pediatr Pulmonol. 2008 May;43(5):443-50. doi: 10.1002/ppul.20782.
- Garmany TH, Wambach JA, Heins HB, Watkins-Torry JM, Wegner DJ, Bennet K, An P, Land G, Saugstad OD, Henderson H, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Population and disease-based prevalence of the common mutations associated with surfactant deficiency. Pediatr Res. 2008 Jun;63(6):645-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31816fdbeb.
- Wambach JA, Yang P, Wegner DJ, An P, Hackett BP, Cole FS, Hamvas A. Surfactant protein-C promoter variants associated with neonatal respiratory distress syndrome reduce transcription. Pediatr Res. 2010 Sep;68(3):216-20. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181eb5d68.
- Anadkat JS, Kuzniewicz MW, Chaudhari BP, Cole FS, Hamvas A. Increased risk for respiratory distress among white, male, late preterm and term infants. J Perinatol. 2012 Oct;32(10):780-5. doi: 10.1038/jp.2011.191. Epub 2012 Jan 5.
- Agrawal A, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA, Wegner D, Coghill C, Harrison K, Nogee LM. An intronic ABCA3 mutation that is responsible for respiratory disease. Pediatr Res. 2012 Jun;71(6):633-7. doi: 10.1038/pr.2012.21. Epub 2012 Feb 15.
- Bereman MS, Tomazela DM, Heins HS, Simonato M, Cogo PE, Hamvas A, Patterson BW, Cole FS, MacCoss MJ. A method to determine the kinetics of multiple proteins in human infants with respiratory distress syndrome. Anal Bioanal Chem. 2012 Jun;403(8):2397-402. doi: 10.1007/s00216-012-5953-3. Epub 2012 Apr 14.
- Wambach JA, Wegner DJ, Depass K, Heins H, Druley TE, Mitra RD, An P, Zhang Q, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics. 2012 Dec;130(6):e1575-82. doi: 10.1542/peds.2012-0918. Epub 2012 Nov 19.
- Wambach JA, Wegner DJ, Heins HB, Druley TE, Mitra RD, Hamvas A, Cole FS. Synonymous ABCA3 variants do not increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1316-21.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.02.021. Epub 2014 Mar 20.
- Wambach JA, Casey AM, Fishman MP, Wegner DJ, Wert SE, Cole FS, Hamvas A, Nogee LM. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1538-43. doi: 10.1164/rccm.201402-0342OC.
- Jackson T, Wegner DJ, White FV, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA. Respiratory failure in a term infant with cis and trans mutations in ABCA3. J Perinatol. 2015 Mar;35(3):231-2. doi: 10.1038/jp.2014.236.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de noviembre de 2007
Finalización primaria (Actual)
1 de marzo de 2013
Finalización del estudio (Actual)
1 de marzo de 2013
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
22 de enero de 2009
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de enero de 2009
Publicado por primera vez (Estimar)
23 de enero de 2009
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
7 de junio de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
4 de junio de 2021
Última verificación
1 de junio de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 07-0156
- R01HL082747 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
No
Descripción del plan IPD
Introducir variantes genómicas descubiertas en dbGaP
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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