Pinta-aktiivisen aineen puutteen geneettinen säätely
perjantai 4. kesäkuuta 2021 päivittänyt: Washington University School of Medicine
Surfaktanttien puutteen geneettinen säätely ihmisen vastasyntyneillä
Perinnölliset puutteet missä tahansa kolmesta geenistä (surfaktantin proteiini B, pinta-aktiivisen aineen proteiini C ja ATP:tä sitovan kasetin kuljettaja A3) voivat aiheuttaa vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän häiritsemällä keuhkojen pinta-aktiivisen aineen aineenvaihduntaa.
Tutkijat käyttävät huippuluokan menetelmiä linkittääkseen kunkin geenin geneettisen koodin spesifiset muutokset vastasyntyneiden keuhkojen pinta-aktiivisen aineen metabolian erillisten vaiheiden häiriintymiseen.
Nämä tutkimukset johtavat parantuneisiin diagnostisiin kykyihin ja ehdottavat uusia strategioita vastasyntyneiden pinta-aktiivisten aineiden puutteen korjaamiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Vastasyntyneen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen puutteen geneettistä säätelyä on ehdotettu tutkimuksissa, jotka koskevat sukupuolta, geneettistä yhteyttä, toistuvia perhetapauksia, kohdennettua geenin ablaatiota hiiren sukulinjoissa ja rotueroa vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän riskissä.
Onnistunut sikiön ja vastasyntyneen keuhkoihin siirtyminen edellyttää keuhkojen pinta-aktiivisen aineen, fosfolipidi-proteiinikalvon, tuotantoa, joka vuoraa keuhkorakkuloita ja ylläpitää keuhkorakkuloiden avoimuutta uloshengityksen lopussa.
Tavoitteenamme on ymmärtää geneettisiä mekanismeja, jotka häiritsevät keuhkojen surfaktanttien aineenvaihduntaa ja aiheuttavat vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän.
Vastasyntyneillä ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että 3 geeniä ovat kriittisiä pinta-aktiivisen aineen aineenvaihdunnalle: surfaktanttiproteiini B (SFTPB), surfaktanttiproteiini C (SFTPC) ja ATP:tä sitova kasetinkuljettaja, ABCA3 (ABCA3).
Ymmärtääksemme geneettisiä säätelymekanismeja tutkimme kunkin näiden geenien vaihtelun osuutta vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän riskiin testaamalla hypoteesia, että SFTPB:n, SFTPC:n ja ABCA3:n geneettiset variantit häiritsevät keuhkojen pinta-aktiivisten aineiden aineenvaihduntaa.
Suurin suorituskyvyn automaattinen sekvensointi genotyypin mukaan, moniulotteinen proteiinien tunnistustekniikka pinta-aktiivisen aineen B- ja C-ekspression kvantitatiivisten ja laadullisten erojen arvioimiseksi, in vivo metabolinen leimaus stabiileilla isotooppisesti leimatuilla esiasteilla pinta-aktiivisen aineen B- ja C-proteiinien sekä fosfolipidien aineenvaihduntanopeuksien ja kohorttikokojen arvioimiseksi. jotka tarjoavat tilastollisen tehon (0,8), käytämme rotuspesifisiä, vakavuusasteittain kerrottuja tapauskontrollia (N=480) ja tapausvertailua (N=250) ymmärtääksemme geneettisesti säädeltyjä, metabolisia mekanismeja, jotka aiheuttavat pinta-aktiivisen aineen puutteen häiritsemällä ilmentymistä tai Pinta-aktiivisten aineiden B- tai C-proteiinien prosessoinnin muuttaminen tai pinta-aktiivisen aineen fosfolipidikoostumuksen hajottaminen vastasyntyneillä ihmisillä.
Pinta-aktiivisen aineen puutteen geneettisen säätelyn parempi ymmärtäminen ehdottaa uusia diagnostisia strategioita suuren riskin imeväisten tunnistamiseksi ja luokitteluksi sekä terapeuttisia strategioita, jotka kohdistuvat keuhkojen surfaktanttien aineenvaihdunnan erillisiin vaiheisiin, jotta voidaan parantaa vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän sairastavien imeväisten tuloksia.
Opintotyyppi
Havainnollistava
Ilmoittautuminen (Todellinen)
525
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63110
- St. Louis Children's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
1 päivä - 6 kuukautta (Lapsi)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Näytteenottomenetelmä
Ei-todennäköisyysnäyte
Tutkimusväestö
Tutkimuspopulaatiossa on imeväisiä, joilla on vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä ja ilman sitä (N = 513) ja pikkulapsia, joilla on vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymän vaikeusaste (N = 12).
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vastasyntyneet, joilla on hengitysvaikeusoireyhtymä ja jotka tarvitsevat mekaanista ventilaatiota endotrakeaaliputken tai trakeostomian kautta ensimmäisten 6 kuukauden aikana
Poissulkemiskriteerit:
- Pikkulapset, joiden tilat voivat aiheuttaa välittömän kuoleman
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Case-Control
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Geneettinen yhdistys
Imeväisille, joilla on vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä tai ilman sitä, tehdään pinta-aktiivisen aineen geenisekvensointi vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymään liittyvien genomivarianttien tunnistamiseksi
|
|
|
Ravintoaine
Vastasyntyneille, joilla on hengitysvaikeusoireyhtymä, annamme stabiileja isotooppisesti merkittyjä ravintoaineita (pinta-aktiivisten aineiden fosfolipidien tai proteiinien esiasteita), jotta pinta-aktiivisten aineiden fosfolipidien ja proteiinien kiertokulkua voidaan verrata massaspektrometriaan.
|
Annamme vauvoille, joilla on vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä, stabiileja isotooppileimattuja pinta-aktiivisten fosfolipidien ([1-13C1] asetaatti) ja pinta-aktiivisen proteiini-B:n ([5,5,5-2H3] leusiini) prekursoreita.
Massaspektrometriaa käyttämällä mittaamme stabiilien isotooppisesti leimattujen esiasteiden liittymistä henkitorven aspiraatteihin ja vertaamme pinta-aktiivisen aineen fosfolipidien ja pinta-aktiivisen aineen proteiini-B:n vaihtuvuutta.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
SFTPB:n, SFTPC:n ja ABCA3:n spesifisten varianttien tai muunnelmien välinen yhteys vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymään
Aikaikkuna: 1 viikko
|
Tilastollinen yhteys vastasyntyneiden hengitysvaikeuksien lisääntyneeseen riskiin aikaisin tai lähiaikaisilla vauvoilla, joilla on spesifisiä genomivariantteja SFTPB:ssä, SFTPC:ssä ja ABCA3:ssa
|
1 viikko
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Spesifisten varianttien tai vuorovaikutusten yhdistäminen varianttien välillä SFTPB:ssä, SFTPC:ssä ja ABCA3:ssa surfaktanttien fosfolipidien, pinta-aktiivisen aineen proteiini-B:n ja surfaktanttiproteiini-C:n fraktionaalisen synteettisen nopeuden ja/tai katabolisen murtonopeuden kanssa
Aikaikkuna: 1 viikko
|
Kvantitatiivisten pinta-aktiivisten aineiden fosfolipidien metabolisten ominaisuuksien tilastollinen yhdistäminen spesifisiin genomivariantteihin SFTPB:ssä, SFTPC:ssä ja ABCA3:ssa
|
1 viikko
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: F. S. Cole, M.D., Washington University School of Medicine
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Tomazela DM, Patterson BW, Hanson E, Spence KL, Kanion TB, Salinger DH, Vicini P, Barret H, Heins HB, Cole FS, Hamvas A, MacCoss MJ. Measurement of human surfactant protein-B turnover in vivo from tracheal aspirates using targeted proteomics. Anal Chem. 2010 Mar 15;82(6):2561-7. doi: 10.1021/ac1001433.
- Hamvas A, Heins HB, Guttentag SH, Wegner DJ, Trusgnich MA, Bennet KW, Yang P, Carlson CS, An P, Cole FS. Developmental and genetic regulation of human surfactant protein B in vivo. Neonatology. 2009;95(2):117-24. doi: 10.1159/000153095. Epub 2008 Sep 6.
- Hamvas A, Nogee LM, Wegner DJ, Depass K, Christodoulou J, Bennetts B, McQuade LR, Gray PH, Deterding RR, Carroll TR, Kammesheidt A, Kasch LM, Kulkarni S, Cole FS. Inherited surfactant deficiency caused by uniparental disomy of rare mutations in the surfactant protein-B and ATP binding cassette, subfamily a, member 3 genes. J Pediatr. 2009 Dec;155(6):854-859.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.06.006. Epub 2009 Aug 3.
- McBee AD, Wegner DJ, Carlson CS, Wambach JA, Yang P, Heins HB, Saugstad OD, Trusgnich MA, Watkins-Torry J, Nogee LM, Henderson H, Cole FS, Hamvas A. Recombination as a mechanism for sporadic mutation in the surfactant protein-C gene. Pediatr Pulmonol. 2008 May;43(5):443-50. doi: 10.1002/ppul.20782.
- Garmany TH, Wambach JA, Heins HB, Watkins-Torry JM, Wegner DJ, Bennet K, An P, Land G, Saugstad OD, Henderson H, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Population and disease-based prevalence of the common mutations associated with surfactant deficiency. Pediatr Res. 2008 Jun;63(6):645-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31816fdbeb.
- Wambach JA, Yang P, Wegner DJ, An P, Hackett BP, Cole FS, Hamvas A. Surfactant protein-C promoter variants associated with neonatal respiratory distress syndrome reduce transcription. Pediatr Res. 2010 Sep;68(3):216-20. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181eb5d68.
- Anadkat JS, Kuzniewicz MW, Chaudhari BP, Cole FS, Hamvas A. Increased risk for respiratory distress among white, male, late preterm and term infants. J Perinatol. 2012 Oct;32(10):780-5. doi: 10.1038/jp.2011.191. Epub 2012 Jan 5.
- Agrawal A, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA, Wegner D, Coghill C, Harrison K, Nogee LM. An intronic ABCA3 mutation that is responsible for respiratory disease. Pediatr Res. 2012 Jun;71(6):633-7. doi: 10.1038/pr.2012.21. Epub 2012 Feb 15.
- Bereman MS, Tomazela DM, Heins HS, Simonato M, Cogo PE, Hamvas A, Patterson BW, Cole FS, MacCoss MJ. A method to determine the kinetics of multiple proteins in human infants with respiratory distress syndrome. Anal Bioanal Chem. 2012 Jun;403(8):2397-402. doi: 10.1007/s00216-012-5953-3. Epub 2012 Apr 14.
- Wambach JA, Wegner DJ, Depass K, Heins H, Druley TE, Mitra RD, An P, Zhang Q, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics. 2012 Dec;130(6):e1575-82. doi: 10.1542/peds.2012-0918. Epub 2012 Nov 19.
- Wambach JA, Wegner DJ, Heins HB, Druley TE, Mitra RD, Hamvas A, Cole FS. Synonymous ABCA3 variants do not increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1316-21.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.02.021. Epub 2014 Mar 20.
- Wambach JA, Casey AM, Fishman MP, Wegner DJ, Wert SE, Cole FS, Hamvas A, Nogee LM. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1538-43. doi: 10.1164/rccm.201402-0342OC.
- Jackson T, Wegner DJ, White FV, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA. Respiratory failure in a term infant with cis and trans mutations in ABCA3. J Perinatol. 2015 Mar;35(3):231-2. doi: 10.1038/jp.2014.236.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Torstai 1. marraskuuta 2007
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 1. maaliskuuta 2013
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 1. maaliskuuta 2013
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Torstai 22. tammikuuta 2009
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 22. tammikuuta 2009
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 23. tammikuuta 2009
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Maanantai 7. kesäkuuta 2021
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 4. kesäkuuta 2021
Viimeksi vahvistettu
Tiistai 1. kesäkuuta 2021
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 07-0156
- R01HL082747 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Ei
IPD-suunnitelman kuvaus
Syötä löydetyt genomiset variantit dbGaP:hen
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Ravintoaine
-
Dutch Medical FoodEi vielä rekrytointiaEpäonnistuminen menestymään | Pysyvä kasvuThaimaa
-
International Centre for Diarrhoeal Disease Research...University Ghent; United Nations World Food Programme (WFP); Action Contre...Ei vielä rekrytointiaKeskivaikea akuutti aliravitsemusBangladesh
-
Columbia UniversityPeruutettu