界面活性剤欠乏の遺伝的調節
2021年6月4日 更新者：Washington University School of Medicine
ヒト新生児におけるサーファクタント欠乏の遺伝的調節
3 つの遺伝子 (サーファクタント プロテイン B、サーファクタント プロテイン C、および ATP 結合カセット トランスポーター A3) のいずれかの遺伝的欠損は、肺サーファクタントの代謝を破壊することにより、新生児呼吸窮迫症候群を引き起こす可能性があります。
研究者は、最先端の方法を使用して、これらの各遺伝子の遺伝コードの特定の変化を、ヒト新生児の肺サーファクタントの代謝における個別の段階の破壊と結び付けます。
これらの研究は、診断能力の向上につながり、新生児のサーファクタント欠乏症を修正するための新しい戦略を提案します.
調査の概要
詳細な説明
新生児の肺サーファクタント欠乏症の遺伝的調節は、性別、遺伝的連鎖、再発性家族性症例、マウス系統における標的遺伝子除去、および新生児呼吸窮迫症候群のリスクにおける人種格差の研究によって示唆されています。
胎児から新生児への肺移行を成功させるには、肺サーファクタント、つまり肺胞の内側を覆い、呼気終末での肺胞の開通性を維持するリン脂質タンパク質膜の産生が必要です。
私たちの目標は、肺サーファクタント代謝を混乱させ、新生児呼吸窮迫症候群を引き起こす遺伝的メカニズムを理解することです。
ヒトの新生児を対象とした研究では、3 つの遺伝子がサーファクタント代謝に重要であることが示されています。サーファクタント プロテイン B (SFTPB)、サーファクタント プロテイン C (SFTPC)、および ATP 結合カセット トランスポーター ABCA3 (ABCA3) です。
遺伝的調節メカニズムを理解するために、SFTPB、SFTPC、および ABCA3 の遺伝的変異が肺サーファクタント代謝を混乱させるという仮説を検証することにより、新生児呼吸窮迫症候群のリスクに対するこれらの各遺伝子の変異の寄与を調査します。
遺伝子型のハイスループット自動シーケンス、多次元タンパク質同定技術を使用して、界面活性剤タンパク質 B および C 発現の量的および質的差異を評価し、安定同位体標識前駆体を用いた in vivo 代謝標識を使用して、界面活性剤タンパク質 B および C とリン脂質の代謝率、およびコホート サイズを推定します。統計的検出力 (0.8) を提供するため、レース固有の重症度層別症例対照 (N=480) および症例比較 (N=250) デザインを使用して、遺伝子発現を破壊することによってサーファクタント欠乏症を引き起こす代謝メカニズムを理解します。サーファクタントタンパク質BまたはCのプロセッシングを変更するか、ヒト新生児のサーファクタントリン脂質組成を破壊することによって。
サーファクタント欠乏症の遺伝的調節の理解が深まれば、リスクの高い乳児を特定して分類するための新しい診断戦略と、新生児呼吸窮迫症候群の乳児の転帰を改善するために肺サーファクタント代謝の個別の段階を標的とする治療戦略が示唆されます。
研究の種類
観察的
入学 (実際)
525
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- St. Louis Children's Hospital
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
1日～6ヶ月 (子)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
サンプリング方法
非確率サンプル
調査対象母集団
研究集団には、新生児呼吸窮迫症候群の有無にかかわらず乳児（N = 513）、および新生児呼吸窮迫症候群の重症度が異なる乳児（N = 12）が含まれます。
説明
包含基準:
- 生後6か月以内に気管内チューブまたは気管切開による人工呼吸を必要とする呼吸窮迫症候群の新生児
除外基準:
- 差し迫った死を引き起こす可能性のある状態の乳児
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：ケースコントロール
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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遺伝子関連
新生児呼吸窮迫症候群の有無にかかわらず、新生児呼吸窮迫症候群に関連するゲノム変異体を特定するために、界面活性剤遺伝子配列決定を受ける乳児
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栄養素
呼吸窮迫症候群の新生児には、安定同位体標識栄養素（界面活性剤リン脂質またはタンパク質の前駆体）を投与して、界面活性剤リン脂質とタンパク質代謝回転の質量分析に基づく比較を可能にします。
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新生児呼吸窮迫症候群の乳児に、サーファクタント リン脂質 ([1-13C1] アセテート) およびサーファクタント プロテイン B ([5,5,5-2H3] ロイシン) の安定同位体標識前駆体を投与します。
質量分析法を使用して、気管吸引液中の安定同位体標識前駆体の取り込みを測定し、界面活性剤リン脂質と界面活性剤タンパク質 B の代謝回転を比較します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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SFTPB、SFTPC、および ABCA3 の特定のバリアントまたはバリアント間の相互作用と新生児呼吸窮迫症候群との関連
時間枠：1週間
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SFTPB、SFTPC、およびABCA3の特定のゲノムバリアントと正期産児または近期産児の新生児呼吸困難のリスク増加との統計的関連性
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1週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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SFTPB、SFTPC、および ABCA3 の特定のバリアントまたはバリアント間の相互作用と、界面活性剤リン脂質、界面活性剤タンパク質 B、および界面活性剤タンパク質 C の部分合成速度および/または部分異化速度との関連
時間枠：1週間
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SFTPB、SFTPC、およびABCA3における特定のゲノムバリアントと定量的サーファクタントリン脂質代謝特性の統計的関連性
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1週間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：F. S. Cole, M.D.、Washington University School of Medicine
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Tomazela DM, Patterson BW, Hanson E, Spence KL, Kanion TB, Salinger DH, Vicini P, Barret H, Heins HB, Cole FS, Hamvas A, MacCoss MJ. Measurement of human surfactant protein-B turnover in vivo from tracheal aspirates using targeted proteomics. Anal Chem. 2010 Mar 15;82(6):2561-7. doi: 10.1021/ac1001433.
- Hamvas A, Heins HB, Guttentag SH, Wegner DJ, Trusgnich MA, Bennet KW, Yang P, Carlson CS, An P, Cole FS. Developmental and genetic regulation of human surfactant protein B in vivo. Neonatology. 2009;95(2):117-24. doi: 10.1159/000153095. Epub 2008 Sep 6.
- Hamvas A, Nogee LM, Wegner DJ, Depass K, Christodoulou J, Bennetts B, McQuade LR, Gray PH, Deterding RR, Carroll TR, Kammesheidt A, Kasch LM, Kulkarni S, Cole FS. Inherited surfactant deficiency caused by uniparental disomy of rare mutations in the surfactant protein-B and ATP binding cassette, subfamily a, member 3 genes. J Pediatr. 2009 Dec;155(6):854-859.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.06.006. Epub 2009 Aug 3.
- McBee AD, Wegner DJ, Carlson CS, Wambach JA, Yang P, Heins HB, Saugstad OD, Trusgnich MA, Watkins-Torry J, Nogee LM, Henderson H, Cole FS, Hamvas A. Recombination as a mechanism for sporadic mutation in the surfactant protein-C gene. Pediatr Pulmonol. 2008 May;43(5):443-50. doi: 10.1002/ppul.20782.
- Garmany TH, Wambach JA, Heins HB, Watkins-Torry JM, Wegner DJ, Bennet K, An P, Land G, Saugstad OD, Henderson H, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Population and disease-based prevalence of the common mutations associated with surfactant deficiency. Pediatr Res. 2008 Jun;63(6):645-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31816fdbeb.
- Wambach JA, Yang P, Wegner DJ, An P, Hackett BP, Cole FS, Hamvas A. Surfactant protein-C promoter variants associated with neonatal respiratory distress syndrome reduce transcription. Pediatr Res. 2010 Sep;68(3):216-20. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181eb5d68.
- Anadkat JS, Kuzniewicz MW, Chaudhari BP, Cole FS, Hamvas A. Increased risk for respiratory distress among white, male, late preterm and term infants. J Perinatol. 2012 Oct;32(10):780-5. doi: 10.1038/jp.2011.191. Epub 2012 Jan 5.
- Agrawal A, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA, Wegner D, Coghill C, Harrison K, Nogee LM. An intronic ABCA3 mutation that is responsible for respiratory disease. Pediatr Res. 2012 Jun;71(6):633-7. doi: 10.1038/pr.2012.21. Epub 2012 Feb 15.
- Bereman MS, Tomazela DM, Heins HS, Simonato M, Cogo PE, Hamvas A, Patterson BW, Cole FS, MacCoss MJ. A method to determine the kinetics of multiple proteins in human infants with respiratory distress syndrome. Anal Bioanal Chem. 2012 Jun;403(8):2397-402. doi: 10.1007/s00216-012-5953-3. Epub 2012 Apr 14.
- Wambach JA, Wegner DJ, Depass K, Heins H, Druley TE, Mitra RD, An P, Zhang Q, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics. 2012 Dec;130(6):e1575-82. doi: 10.1542/peds.2012-0918. Epub 2012 Nov 19.
- Wambach JA, Wegner DJ, Heins HB, Druley TE, Mitra RD, Hamvas A, Cole FS. Synonymous ABCA3 variants do not increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1316-21.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.02.021. Epub 2014 Mar 20.
- Wambach JA, Casey AM, Fishman MP, Wegner DJ, Wert SE, Cole FS, Hamvas A, Nogee LM. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1538-43. doi: 10.1164/rccm.201402-0342OC.
- Jackson T, Wegner DJ, White FV, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA. Respiratory failure in a term infant with cis and trans mutations in ABCA3. J Perinatol. 2015 Mar;35(3):231-2. doi: 10.1038/jp.2014.236.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2007年11月1日
一次修了 (実際)
2013年3月1日
研究の完了 (実際)
2013年3月1日
試験登録日
最初に提出
2009年1月22日
QC基準を満たした最初の提出物
2009年1月22日
最初の投稿 (見積もり)
2009年1月23日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年6月7日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年6月4日
最終確認日
2021年6月1日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 07-0156
- R01HL082747 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
IPD プランの説明
発見されたゲノムバリアントを dbGaP に入力
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
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