Genetische regulatie van een tekort aan oppervlakteactieve stoffen

Genetische regulatie van neonatale pulmonale surfactantdeficiëntie is gesuggereerd door studies naar geslacht, genetische koppeling, terugkerende familiale gevallen, gerichte genablatie in muizenlijnen en door raciale ongelijkheid in het risico op neonatale respiratory distress syndrome. Succesvolle foetale-neonatale pulmonale transitie vereist de productie van de pulmonale surfactant, een fosfolipide-eiwitfilm die de longblaasjes bekleedt en de alveolaire doorgankelijkheid handhaaft aan het einde van de expiratie. Ons doel is om de genetische mechanismen te begrijpen die het metabolisme van oppervlakteactieve stoffen in de longen verstoren en neonatale respiratory distress syndrome veroorzaken. Studies bij menselijke pasgeboren baby's hebben aangetoond dat 3 genen cruciaal zijn voor het metabolisme van oppervlakteactieve stoffen: oppervlakteactieve proteïne B (SFTPB), oppervlakteactieve proteïne C (SFTPC) en een ATP-bindende cassettetransporter, ABCA3 (ABCA3). Om genetische regulatiemechanismen te begrijpen, zullen we de bijdrage van variatie in elk van deze genen aan het risico op neonatale respiratory distress syndrome onderzoeken door de hypothese te testen dat genetische varianten in de SFTPB, SFTPC en ABCA3 het metabolisme van oppervlakteactieve stoffen in de longen verstoren. Gebruik van geautomatiseerde sequentiebepaling met hoge doorvoer tot genotype, multidimensionale eiwitidentificatietechnologie om kwantitatieve en kwalitatieve verschillen in expressie van oppervlakteactieve eiwitten B en C te beoordelen, in vivo metabolische labeling met stabiele isotopisch gelabelde voorlopers om de metabolische snelheden van oppervlakteactieve eiwitten B en C en fosfolipiden te schatten, en cohortgroottes die statistische power (0,8) bieden, zullen we race-specifieke, op ernst gestratificeerde case-control (N=480) en case-vergelijking (N=250) ontwerpen gebruiken om genetisch gereguleerde, metabole mechanismen te begrijpen die een tekort aan oppervlakteactieve stoffen veroorzaken door de expressie te verstoren of het veranderen van de verwerking van oppervlakteactieve eiwitten B of C of door het verstoren van de samenstelling van oppervlakteactieve fosfolipiden bij menselijke pasgeboren baby's. Een beter begrip van de genetische regulatie van surfactantdeficiëntie zal nieuwe diagnostische strategieën voorstellen om baby's met een hoog risico te identificeren en te categoriseren, en therapeutische strategieën die zich richten op afzonderlijke stappen in het metabolisme van surfactanten in de longen om de uitkomsten van baby's met neonatale respiratory distress syndrome te verbeteren.