Genetisk reglering av brist på ytaktiva ämnen

Genetisk reglering av neonatal pulmonell surfaktantbrist har föreslagits genom studier av kön, genetisk koppling, återkommande familjefall, riktad genablation i murina linjer och av rasskillnader i risken för neonatalt respiratoriskt nödsyndrom. Framgångsrik fetal-neonatal lungövergång kräver produktion av det pulmonära ytaktiva medlet, en fosfolipid-proteinfilm som kantar alveolerna och bibehåller alveolär öppenhet vid slutet av expiration. Vårt mål är att förstå de genetiska mekanismer som stör metabolismen av ytaktiva ämnen i lungorna och orsakar neonatal respiratory distress syndrome. Studier på mänskliga nyfödda spädbarn har visat att 3 gener är kritiska för ytaktivt ämnesomsättning: ytaktivt protein B (SFTPB), ytaktivt protein C (SFTPC) och en ATP-bindande kassetttransportör, ABCA3 (ABCA3). För att förstå genetiska regleringsmekanismer kommer vi att undersöka bidraget av variation i var och en av dessa gener till risken för neonatalt respiratoriskt nödsyndrom genom att testa hypotesen att genetiska varianter i SFTPB, SFTPC och ABCA3 stör pulmonell surfaktantmetabolism. Användning av automatiserad sekvensering med hög genomströmning till genotyp, multidimensionell proteinidentifieringsteknik för att bedöma kvantitativa och kvalitativa skillnader i uttryck av ytaktivt protein B och C, in vivo metabolisk märkning med stabila isotopiskt märkta prekursorer för att uppskatta ytaktivt protein B och C och fosfolipidmetaboliska hastigheter och kohortstorlekar som ger statistisk kraft (0,8), kommer vi att använda rasspecifika, svårighetsgrad-stratifierade fallkontroll (N=480) och falljämförelse (N=250) design för att förstå genetiskt reglerade, metaboliska mekanismer som orsakar brist på ytaktiva ämnen genom att störa uttryck eller förändra bearbetningen av ytaktiva proteiner B eller C eller genom att störa ytaktiva fosfolipidkompositioner hos nyfödda spädbarn. Förbättrad förståelse för genetisk reglering av brist på ytaktiva ämnen kommer att föreslå nya diagnostiska strategier för att identifiera och kategorisera spädbarn med hög risk och terapeutiska strategier som riktar in sig på diskreta steg i metabolismen av ytaktiva ämnen i lungorna för att förbättra resultaten för spädbarn med neonatalt andnödsyndrom.