Genetische Regulation des Tensidmangels
4. Juni 2021 aktualisiert von: Washington University School of Medicine
Genetische Regulation des Tensidmangels bei menschlichen Neugeborenen
Vererbte Mängel in einem der 3 Gene (Surfactant Protein B, Surfactant Protein C und ATP-bindender Kassettentransporter A3) können das Atemnotsyndrom bei Neugeborenen verursachen, indem sie den Metabolismus des pulmonalen Surfactants stören.
Die Forscher werden modernste Methoden anwenden, um spezifische Veränderungen im genetischen Code jedes dieser Gene mit der Störung einzelner Schritte im Stoffwechsel des Lungensurfactants bei menschlichen Neugeborenen in Verbindung zu bringen.
Diese Studien werden zu verbesserten diagnostischen Möglichkeiten führen und neue Strategien zur Korrektur des Surfactant-Mangels bei Neugeborenen vorschlagen.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die genetische Regulierung des Lungensurfactant-Mangels bei Neugeborenen wurde durch Studien zu Geschlecht, genetischer Verknüpfung, wiederkehrenden familiären Fällen, gezielter Genablation in Mauslinien und durch Rassenunterschiede beim Risiko eines Atemnotsyndroms bei Neugeborenen nahegelegt.
Ein erfolgreicher pulmonaler Übergang vom Fötus zum Neugeborenen erfordert die Produktion des Lungensurfactants, eines Phospholipid-Proteinfilms, der die Alveolen auskleidet und die alveoläre Durchgängigkeit am Ende der Exspiration aufrechterhält.
Unser Ziel ist es, die genetischen Mechanismen zu verstehen, die den pulmonalen Surfactant-Stoffwechsel stören und das neonatale Atemnotsyndrom verursachen.
Studien an menschlichen Neugeborenen haben gezeigt, dass 3 Gene für den Surfactant-Stoffwechsel entscheidend sind: Surfactant-Protein B (SFTPB), Surfactant-Protein C (SFTPC) und ein ATP-bindender Kassettentransporter, ABCA3 (ABCA3).
Um genetische Regulationsmechanismen zu verstehen, werden wir den Beitrag der Variation in jedem dieser Gene zum Risiko des neonatalen Atemnotsyndroms untersuchen, indem wir die Hypothese testen, dass genetische Varianten in SFTPB, SFTPC und ABCA3 den Lungensurfactant-Stoffwechsel stören.
Verwendung von automatisierter Hochdurchsatz-Sequenzierung zum Genotyp, multidimensionale Proteinidentifikationstechnologie zur Bewertung quantitativer und qualitativer Unterschiede in der Expression von Surfactant-Protein B und C, In-vivo-Stoffwechselmarkierung mit stabilen isotopenmarkierten Vorläufern zur Abschätzung von Surfactant-Protein B und C und Phospholipid-Stoffwechselraten und Kohortengrößen die statistische Aussagekraft (0,8) bieten, werden wir rassenspezifische, nach Schweregrad stratifizierte Fallkontroll- (N=480) und Fallvergleichsdesigns (N=250) verwenden, um genetisch regulierte Stoffwechselmechanismen zu verstehen, die einen Surfactant-Mangel durch Störung der Expression oder verursachen Veränderung der Verarbeitung von Surfactant-Proteinen B oder C oder durch Unterbrechen der Surfactant-Phospholipid-Zusammensetzung in menschlichen Neugeborenen.
Ein verbessertes Verständnis der genetischen Regulation des Surfactant-Mangels wird neue diagnostische Strategien zur Identifizierung und Kategorisierung von Säuglingen mit hohem Risiko und therapeutische Strategien vorschlagen, die auf diskrete Schritte im pulmonalen Surfactant-Stoffwechsel abzielen, um die Ergebnisse von Säuglingen mit neonatalem Atemnotsyndrom zu verbessern.
Studientyp
Beobachtungs
Einschreibung (Tatsächlich)
525
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
- St. Louis Children's Hospital
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
1 Tag bis 6 Monate (Kind)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Probenahmeverfahren
Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe
Studienpopulation
Die Studienpopulation umfasst Säuglinge mit und ohne neonatales Atemnotsyndrom (N = 513) und Säuglinge mit unterschiedlichem Schweregrad des neonatalen Atemnotsyndroms (N = 12).
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Neugeborene mit Atemnotsyndrom, die in den ersten 6 Lebensmonaten eine mechanische Beatmung über einen Endotrachealtubus oder ein Tracheostoma benötigen
Ausschlusskriterien:
- Säuglinge mit Zuständen, die wahrscheinlich einen unmittelbaren Tod verursachen
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Fallkontrolle
- Zeitperspektiven: Interessent
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Genetische Assoziation
Säuglinge mit und ohne neonatales Atemnotsyndrom werden einer Surfactant-Gensequenzierung unterzogen, um genomische Varianten zu identifizieren, die mit dem neonatalen Atemnotsyndrom assoziiert sind
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Nährstoff
Neugeborenen mit Atemnotsyndrom verabreichen wir stabil isotopenmarkierte Nährstoffe (Vorstufen von Surfactant-Phospholipiden oder Proteinen), um einen massenspektrometrischen Vergleich des Surfactant-Phospholipid- und Proteinumsatzes zu ermöglichen.
|
Wir verabreichen Säuglingen mit neonatalem Atemnotsyndrom stabile isotopenmarkierte Vorläufer von Surfactant-Phospholipiden ([1-13C1]-Acetat) und von Surfactant-Protein-B ([5,5,5-2H3]-Leucin).
Unter Verwendung von Massenspektrometrie messen wir den Einbau von stabilen isotopenmarkierten Vorläufern in Tracheaspiraten und vergleichen den Umsatz von Surfactant-Phospholipid und Surfactant-Protein-B.
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Assoziation spezifischer Varianten oder Wechselwirkungen zwischen Varianten in SFTPB, SFTPC und ABCA3 mit Atemnotsyndrom bei Neugeborenen
Zeitfenster: 1 Woche
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Statistische Assoziation eines erhöhten Risikos für Atemnot bei Neugeborenen bei termingerechten oder kurz vor der Geburt stehenden Säuglingen mit spezifischen genomischen Varianten in SFTPB, SFTPC und ABCA3
|
1 Woche
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Assoziation spezifischer Varianten oder Wechselwirkungen zwischen Varianten in SFTPB, SFTPC und ABCA3 mit fraktionierter Syntheserate und/oder fraktionierter Abbaurate von Surfactant-Phospholipiden, Surfactant-Protein-B und Surfactant-Protein-C
Zeitfenster: 1 Woche
|
Statistische Assoziation quantitativer Tensid-Phospholipid-Stoffwechseleigenschaften mit spezifischen genomischen Varianten in SFTPB, SFTPC und ABCA3
|
1 Woche
|
Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Ermittler
- Hauptermittler: F. S. Cole, M.D., Washington University School of Medicine
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Tomazela DM, Patterson BW, Hanson E, Spence KL, Kanion TB, Salinger DH, Vicini P, Barret H, Heins HB, Cole FS, Hamvas A, MacCoss MJ. Measurement of human surfactant protein-B turnover in vivo from tracheal aspirates using targeted proteomics. Anal Chem. 2010 Mar 15;82(6):2561-7. doi: 10.1021/ac1001433.
- Hamvas A, Heins HB, Guttentag SH, Wegner DJ, Trusgnich MA, Bennet KW, Yang P, Carlson CS, An P, Cole FS. Developmental and genetic regulation of human surfactant protein B in vivo. Neonatology. 2009;95(2):117-24. doi: 10.1159/000153095. Epub 2008 Sep 6.
- Hamvas A, Nogee LM, Wegner DJ, Depass K, Christodoulou J, Bennetts B, McQuade LR, Gray PH, Deterding RR, Carroll TR, Kammesheidt A, Kasch LM, Kulkarni S, Cole FS. Inherited surfactant deficiency caused by uniparental disomy of rare mutations in the surfactant protein-B and ATP binding cassette, subfamily a, member 3 genes. J Pediatr. 2009 Dec;155(6):854-859.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.06.006. Epub 2009 Aug 3.
- McBee AD, Wegner DJ, Carlson CS, Wambach JA, Yang P, Heins HB, Saugstad OD, Trusgnich MA, Watkins-Torry J, Nogee LM, Henderson H, Cole FS, Hamvas A. Recombination as a mechanism for sporadic mutation in the surfactant protein-C gene. Pediatr Pulmonol. 2008 May;43(5):443-50. doi: 10.1002/ppul.20782.
- Garmany TH, Wambach JA, Heins HB, Watkins-Torry JM, Wegner DJ, Bennet K, An P, Land G, Saugstad OD, Henderson H, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Population and disease-based prevalence of the common mutations associated with surfactant deficiency. Pediatr Res. 2008 Jun;63(6):645-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31816fdbeb.
- Wambach JA, Yang P, Wegner DJ, An P, Hackett BP, Cole FS, Hamvas A. Surfactant protein-C promoter variants associated with neonatal respiratory distress syndrome reduce transcription. Pediatr Res. 2010 Sep;68(3):216-20. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181eb5d68.
- Anadkat JS, Kuzniewicz MW, Chaudhari BP, Cole FS, Hamvas A. Increased risk for respiratory distress among white, male, late preterm and term infants. J Perinatol. 2012 Oct;32(10):780-5. doi: 10.1038/jp.2011.191. Epub 2012 Jan 5.
- Agrawal A, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA, Wegner D, Coghill C, Harrison K, Nogee LM. An intronic ABCA3 mutation that is responsible for respiratory disease. Pediatr Res. 2012 Jun;71(6):633-7. doi: 10.1038/pr.2012.21. Epub 2012 Feb 15.
- Bereman MS, Tomazela DM, Heins HS, Simonato M, Cogo PE, Hamvas A, Patterson BW, Cole FS, MacCoss MJ. A method to determine the kinetics of multiple proteins in human infants with respiratory distress syndrome. Anal Bioanal Chem. 2012 Jun;403(8):2397-402. doi: 10.1007/s00216-012-5953-3. Epub 2012 Apr 14.
- Wambach JA, Wegner DJ, Depass K, Heins H, Druley TE, Mitra RD, An P, Zhang Q, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics. 2012 Dec;130(6):e1575-82. doi: 10.1542/peds.2012-0918. Epub 2012 Nov 19.
- Wambach JA, Wegner DJ, Heins HB, Druley TE, Mitra RD, Hamvas A, Cole FS. Synonymous ABCA3 variants do not increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1316-21.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.02.021. Epub 2014 Mar 20.
- Wambach JA, Casey AM, Fishman MP, Wegner DJ, Wert SE, Cole FS, Hamvas A, Nogee LM. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1538-43. doi: 10.1164/rccm.201402-0342OC.
- Jackson T, Wegner DJ, White FV, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA. Respiratory failure in a term infant with cis and trans mutations in ABCA3. J Perinatol. 2015 Mar;35(3):231-2. doi: 10.1038/jp.2014.236.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn
1. November 2007
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
1. März 2013
Studienabschluss (Tatsächlich)
1. März 2013
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
22. Januar 2009
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
22. Januar 2009
Zuerst gepostet (Schätzen)
23. Januar 2009
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
7. Juni 2021
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
4. Juni 2021
Zuletzt verifiziert
1. Juni 2021
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 07-0156
- R01HL082747 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Nein
Beschreibung des IPD-Plans
Geben Sie entdeckte genomische Varianten in dbGaP ein
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Ja
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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