Генетическая регуляция дефицита сурфактанта
4 июня 2021 г. обновлено: Washington University School of Medicine
Генетическая регуляция дефицита сурфактанта у новорожденных детей
Наследственная недостаточность любого из 3 генов (белок сурфактанта В, белок сурфактанта С и АТФ-связывающий кассетный переносчик А3) может вызывать респираторный дистресс-синдром новорожденных, нарушая метаболизм легочного сурфактанта.
Исследователи будут использовать современные методы, чтобы связать специфические изменения в генетическом коде каждого из этих генов с нарушением дискретных стадий метаболизма легочного сурфактанта у новорожденных.
Эти исследования приведут к улучшению диагностических возможностей и предложат новые стратегии коррекции дефицита сурфактанта у новорожденных.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Генетическая регуляция неонатального дефицита легочного сурфактанта была предложена в исследованиях пола, генетического сцепления, повторяющихся семейных случаев, целенаправленной абляции генов в мышиных линиях и расовых различий в риске неонатального респираторного дистресс-синдрома.
Успешный фетально-неонатальный легочный переход требует продукции легочного сурфактанта, фосфолипидно-белковой пленки, которая выстилает альвеолы и поддерживает альвеолярную проходимость в конце выдоха.
Наша цель — понять генетические механизмы, которые нарушают метаболизм легочного сурфактанта и вызывают неонатальный респираторный дистресс-синдром.
Исследования на новорожденных людях показали, что 3 гена имеют решающее значение для метаболизма сурфактанта: белок сурфактанта B (SFTPB), белок сурфактанта C (SFTPC) и АТФ-связывающий кассетный транспортер, ABCA3 (ABCA3).
Чтобы понять генетические регуляторные механизмы, мы исследуем вклад вариации каждого из этих генов в риск неонатального респираторного дистресс-синдрома, проверяя гипотезу о том, что генетические варианты в SFTPB, SFTPC и ABCA3 нарушают метаболизм легочного сурфактанта.
Использование высокопроизводительного автоматического секвенирования для определения генотипа, технологии многомерной идентификации белков для оценки количественных и качественных различий в экспрессии сурфактантных белков B и C, метаболического мечения in vivo с использованием стабильных изотопно-меченых предшественников для оценки сурфактантных белков B и C и скорости метаболизма фосфолипидов, а также размера когорты которые обеспечивают статистическую мощность (0,8), мы будем использовать расовые, стратифицированные по степени тяжести схемы случай-контроль (N = 480) и сравнение случаев (N = 250), чтобы понять генетически регулируемые метаболические механизмы, которые вызывают дефицит сурфактанта путем нарушения экспрессии или изменение процессинга белков сурфактанта B или C или нарушение состава фосфолипидов сурфактанта у новорожденных.
Улучшение понимания генетической регуляции дефицита сурфактанта позволит предложить новые диагностические стратегии для выявления и классификации младенцев с высоким риском, а также терапевтические стратегии, нацеленные на отдельные этапы метаболизма легочного сурфактанта для улучшения исходов у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом новорожденных.
Тип исследования
Наблюдательный
Регистрация (Действительный)
525
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- St. Louis Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 1 день до 6 месяцев (Ребенок)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Метод выборки
Невероятностная выборка
Исследуемая популяция
Исследуемая популяция включает младенцев с респираторным дистресс-синдромом новорожденных и без него (N=513) и младенцев с респираторным дистресс-синдромом новорожденных различной степени тяжести (N=12).
Описание
Критерии включения:
- Новорожденные дети с респираторным дистресс-синдромом, которым требуется искусственная вентиляция легких через эндотрахеальную трубку или трахеостомию в первые 6 месяцев жизни
Критерий исключения:
- Младенцы с состояниями, которые могут привести к неминуемой смерти
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Кейс-контроль
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Генетическая ассоциация
Младенцам с неонатальным респираторным дистресс-синдромом и без него проводят секвенирование генов сурфактанта для выявления геномных вариантов, связанных с неонатальным респираторным дистресс-синдромом.
|
|
|
Питательный
Новорожденным с респираторным дистресс-синдромом мы вводим стабильные изотопно-меченые питательные вещества (предшественники фосфолипидов или белков сурфактанта), чтобы можно было провести сравнение метаболизма фосфолипидов и белков сурфактанта на основе масс-спектрометрии.
|
Мы вводим стабильные изотопно-меченые предшественники фосфолипидов сурфактанта ([1-13C1] ацетат) и протеина-В сурфактанта ([5,5,5-2H3] лейцин) детям с неонатальным респираторным дистресс-синдромом.
Используя масс-спектрометрию, мы измеряем включение стабильных меченых изотопами предшественников в аспираты трахеи и сравниваем оборот фосфолипидов сурфактанта и белка-В сурфактанта.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Ассоциация конкретных вариантов или взаимодействий между вариантами в SFTPB, SFTPC и ABCA3 с неонатальным респираторным дистресс-синдромом
Временное ограничение: 1 неделя
|
Статистическая ассоциация повышенного риска неонатальной дыхательной недостаточности у доношенных или почти доношенных детей со специфическими геномными вариантами в SFTPB, SFTPC и ABCA3
|
1 неделя
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Ассоциация конкретных вариантов или взаимодействий между вариантами в SFTPB, SFTPC и ABCA3 с долевой скоростью синтеза и/или долевой скоростью катаболизма фосфолипидов сурфактанта, протеина сурфактанта-B и протеина-C сурфактанта
Временное ограничение: 1 неделя
|
Статистическая ассоциация количественных метаболических характеристик фосфолипидов сурфактанта с конкретными геномными вариантами в SFTPB, SFTPC и ABCA3
|
1 неделя
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Следователи
- Главный следователь: F. S. Cole, M.D., Washington University School of Medicine
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Tomazela DM, Patterson BW, Hanson E, Spence KL, Kanion TB, Salinger DH, Vicini P, Barret H, Heins HB, Cole FS, Hamvas A, MacCoss MJ. Measurement of human surfactant protein-B turnover in vivo from tracheal aspirates using targeted proteomics. Anal Chem. 2010 Mar 15;82(6):2561-7. doi: 10.1021/ac1001433.
- Hamvas A, Heins HB, Guttentag SH, Wegner DJ, Trusgnich MA, Bennet KW, Yang P, Carlson CS, An P, Cole FS. Developmental and genetic regulation of human surfactant protein B in vivo. Neonatology. 2009;95(2):117-24. doi: 10.1159/000153095. Epub 2008 Sep 6.
- Hamvas A, Nogee LM, Wegner DJ, Depass K, Christodoulou J, Bennetts B, McQuade LR, Gray PH, Deterding RR, Carroll TR, Kammesheidt A, Kasch LM, Kulkarni S, Cole FS. Inherited surfactant deficiency caused by uniparental disomy of rare mutations in the surfactant protein-B and ATP binding cassette, subfamily a, member 3 genes. J Pediatr. 2009 Dec;155(6):854-859.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.06.006. Epub 2009 Aug 3.
- McBee AD, Wegner DJ, Carlson CS, Wambach JA, Yang P, Heins HB, Saugstad OD, Trusgnich MA, Watkins-Torry J, Nogee LM, Henderson H, Cole FS, Hamvas A. Recombination as a mechanism for sporadic mutation in the surfactant protein-C gene. Pediatr Pulmonol. 2008 May;43(5):443-50. doi: 10.1002/ppul.20782.
- Garmany TH, Wambach JA, Heins HB, Watkins-Torry JM, Wegner DJ, Bennet K, An P, Land G, Saugstad OD, Henderson H, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Population and disease-based prevalence of the common mutations associated with surfactant deficiency. Pediatr Res. 2008 Jun;63(6):645-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31816fdbeb.
- Wambach JA, Yang P, Wegner DJ, An P, Hackett BP, Cole FS, Hamvas A. Surfactant protein-C promoter variants associated with neonatal respiratory distress syndrome reduce transcription. Pediatr Res. 2010 Sep;68(3):216-20. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181eb5d68.
- Anadkat JS, Kuzniewicz MW, Chaudhari BP, Cole FS, Hamvas A. Increased risk for respiratory distress among white, male, late preterm and term infants. J Perinatol. 2012 Oct;32(10):780-5. doi: 10.1038/jp.2011.191. Epub 2012 Jan 5.
- Agrawal A, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA, Wegner D, Coghill C, Harrison K, Nogee LM. An intronic ABCA3 mutation that is responsible for respiratory disease. Pediatr Res. 2012 Jun;71(6):633-7. doi: 10.1038/pr.2012.21. Epub 2012 Feb 15.
- Bereman MS, Tomazela DM, Heins HS, Simonato M, Cogo PE, Hamvas A, Patterson BW, Cole FS, MacCoss MJ. A method to determine the kinetics of multiple proteins in human infants with respiratory distress syndrome. Anal Bioanal Chem. 2012 Jun;403(8):2397-402. doi: 10.1007/s00216-012-5953-3. Epub 2012 Apr 14.
- Wambach JA, Wegner DJ, Depass K, Heins H, Druley TE, Mitra RD, An P, Zhang Q, Nogee LM, Cole FS, Hamvas A. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics. 2012 Dec;130(6):e1575-82. doi: 10.1542/peds.2012-0918. Epub 2012 Nov 19.
- Wambach JA, Wegner DJ, Heins HB, Druley TE, Mitra RD, Hamvas A, Cole FS. Synonymous ABCA3 variants do not increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1316-21.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.02.021. Epub 2014 Mar 20.
- Wambach JA, Casey AM, Fishman MP, Wegner DJ, Wert SE, Cole FS, Hamvas A, Nogee LM. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1538-43. doi: 10.1164/rccm.201402-0342OC.
- Jackson T, Wegner DJ, White FV, Hamvas A, Cole FS, Wambach JA. Respiratory failure in a term infant with cis and trans mutations in ABCA3. J Perinatol. 2015 Mar;35(3):231-2. doi: 10.1038/jp.2014.236.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 ноября 2007 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 марта 2013 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 марта 2013 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
22 января 2009 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
22 января 2009 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
23 января 2009 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
7 июня 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
4 июня 2021 г.
Последняя проверка
1 июня 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 07-0156
- R01HL082747 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Описание плана IPD
Введите обнаруженные геномные варианты в dbGaP
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Питательный
-
Columbia UniversityОтозван