Genetisk regulering af overfladeaktivt mangel

Genetisk regulering af neonatal pulmonal surfaktantmangel er blevet foreslået af undersøgelser af køn, genetisk kobling, tilbagevendende familiære tilfælde, målrettet genablation i murine slægter og ved raceforskel i risikoen for neonatal respiratorisk distress-syndrom. Succesfuld føtal-neonatal lungeovergang kræver produktion af det pulmonale overfladeaktive middel, en fosfolipid-proteinfilm, der beklæder alveolerne og bevarer alveolær åbenhed ved endeudløb. Vores mål er at forstå de genetiske mekanismer, der forstyrrer pulmonal overfladeaktivt stof metabolisme og forårsager neonatal respiratorisk distress syndrom. Undersøgelser i humane nyfødte spædbørn har vist, at 3 gener er kritiske for overfladeaktivt stofmetabolisme: overfladeaktivt protein B (SFTPB), overfladeaktivt protein C (SFTPC) og en ATP-bindende kassettetransportør, ABCA3 (ABCA3). For at forstå genetiske reguleringsmekanismer vil vi undersøge bidraget af variation i hvert af disse gener til risikoen for neonatal respiratorisk distress-syndrom ved at teste hypotesen om, at genetiske varianter i SFTPB, SFTPC og ABCA3 forstyrrer pulmonal surfaktantmetabolisme. Ved hjælp af højkapacitetsautomatiseret sekventering til genotype, multidimensionel proteinidentifikationsteknologi til at vurdere kvantitative og kvalitative forskelle i overfladeaktivt protein B- og C-ekspression, in vivo metabolisk mærkning med stabile isotopmærkede prækursorer til at estimere overfladeaktivt protein B og C og fosfolipidmetaboliske hastigheder og kohortestørrelser der giver statistisk styrke (0,8), vil vi bruge racespecifikke, sværhedsgrad-stratificerede case-control (N=480) og case-sammenligning (N=250) designs til at forstå genetisk regulerede, metaboliske mekanismer, der forårsager mangel på overfladeaktive stoffer ved at forstyrre ekspression eller ændring af bearbejdning af overfladeaktive proteiner B eller C eller ved at afbryde overfladeaktive phospholipidsammensætninger hos nyfødte spædbørn. Forbedret forståelse af genetisk regulering af mangel på overfladeaktive stoffer vil foreslå nye diagnostiske strategier til at identificere og kategorisere spædbørn med høj risiko og terapeutiske strategier, der er målrettet mod diskrete trin i pulmonal overfladeaktivt stofmetabolisme for at forbedre resultaterne af spædbørn med neonatalt respiratorisk distress-syndrom.