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Blocage angiogénique séquentiel pour le traitement des tumeurs malignes récurrentes de Muller

10 août 2018 mis à jour par: Ursula A. Matulonis, MD, Dana-Farber Cancer Institute

Étude pilote sur le blocage angiogénique séquentiel pour le traitement des tumeurs malignes récurrentes de Muller

Les objectifs de cette étude étaient d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du blocage séquentiel de la voie de l'angiogenèse via des mécanismes antiangiogéniques connus, d'abord avec le bevacizumab, puis l'ajout de cyclophosphamide par voie orale lors de la progression du cancer par le bevacizumab. Les médicaments utilisés dans cette étude ont été choisis en raison de leurs propriétés anti-angiogéniques connues, de leur tolérance et de leurs effets anti-cancer de l'ovaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS:

Primaire

  • Évaluer l'efficacité d'un schéma séquentiel de blocage antiangiogénique de bevacizumab puis de cyclophosphamide avec bevacizumab à la progression de la maladie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent, mesurée par la proportion de patientes qui restent à l'étude à trois mois (4 cycles)
  • Évaluer le profil de sécurité vis-à-vis des perforations gastro-intestinales

Secondaire

  • Évaluer d'autres profils de toxicité/innocuité de cette approche antiangiogénique métronomique
  • Évaluer le taux de réponse préliminaire et la proportion de patients dans l'étude à 6 mois
  • Évaluer la survie sans progression, le temps jusqu'à progression et la survie globale

Corrélatif

  • Déterminer si les corrélats biologiques de l'angiogenèse sont modifiés par l'ajout d'une thérapie séquentielle
  • Déterminer si les changements dans les marqueurs biologiques sont corrélés avec l'état clinique du cancer
  • Déterminer si les biomarqueurs de l'angiogenèse peuvent prédire et mesurer la réponse
  • Déterminer si les mutations oncogènes prédisent la réponse
  • Déterminer si l'hypertension et les biomarqueurs urinaires tels que différents niveaux d'albuminurie prédisent la réponse au bevacizumab
  • Déterminer les facteurs de risque d'hypertension et de protéinurie du patient en tant que toxicités du bevacizumab

CONCEPTION STATISTIQUE :

Cette étude a utilisé une conception en deux étapes pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du blocage antiangiogénique séquentiel avec un régime de bevacizumab puis de cyclophosphamide ajouté à la progression de la maladie. L'innocuité a été mesurée par l'incidence des perforations gastro-intestinales (GIP) de grade 3 à 5 au cours des 3 premiers mois de traitement et l'efficacité à la fin d'au moins 3 mois de traitement. La taille de l'échantillon a été déterminée en fonction de l'efficacité avec le taux d'achèvement du traitement nul et alternatif de 50 % et 80 %, respectivement. Si 6 patients ou plus inscrits dans la cohorte de stade un (n = 9 patients) ont terminé au moins 3 mois de traitement, l'accumulation passerait au stade deux (n = 11 patients) s'il y avait moins de 2 cas de GIP de grade 3-5 . Il y avait 0,75 probabilité d'arrêter l'essai à la première étape si le véritable taux d'achèvement du traitement était de 50 %. Si 13 patients ou moins restaient sous traitement pendant au moins 3 mois à la fin de la deuxième étape, ce régime serait considéré comme inefficace. Le pouvoir de rejeter l'hypothèse nulle avec un test binomial unilatéral était de 87 % en supposant une signification de 5 %.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Dana-Farber Cancer Institute
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic histologiquement confirmé de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer péritonéal primitif ou de cancer des trompes de Fallope.
  • Cancer récurrent et avez reçu et échoué un précédent régime de chimiothérapie à base de platine.
  • Jusqu'à 2 lignes de chimiothérapie antérieures dans le cadre récurrent (régimes à base de platine ou sans platine). Les thérapies biologiques comptent comme une ligne préalable, mais les thérapies hormonales ne comptent pas.
  • Récidive platine-résistante ou sensible au platine.
  • Doit être capable de prendre des médicaments par voie orale et ne présenter aucun signe d'occlusion intestinale ou d'occlusion intestinale partielle
  • Maladie mesurable selon les critères RECIST ou Rustin
  • Aucune chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie biologique au cours des trois dernières semaines précédant le début du traitement
  • Score ECOG de 0 ou 1
  • Espérance de vie de 12 semaines ou plus
  • 18 ans ou plus
  • Valeurs de laboratoire telles que décrites dans le protocole
  • Les patientes atteintes d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau de stade limité traité ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus sont éligibles. Les sujets atteints d'un cancer de stade I ou II traités avec une intention curative et sans signe de maladie récurrente sont également éligibles.
  • Aucun signe d'hypertension préexistante. Si le patient souffre d'hypertension, celle-ci doit être contrôlée médicalement (moins de 150/90) avant de commencer le bevacizumab
  • Paramètres de coagulation sanguine normaux
  • Aucun traitement préalable avec d'autres agents anti-angiogéniques ou cyclophosphamide
  • Pour les patients qui ont déjà reçu de la doxorubicine ou de la doxorubicine pégylée, la FEVG doit être de 50 % ou plus.

Critère d'exclusion:

  • Participation actuelle, récente (dans les 4 semaines suivant la première perfusion de l'étude) ou prévue à une étude expérimentale sur un médicament autre qu'une étude sur le cancer du bévacizumab sponsorisée par Genentech
  • Malignité active, autre que les cellules basales superficielles et les cellules squameuses superficielles (peau), ou carcinome in situ du col de l'utérus au cours des cinq dernières années
  • Diarrhée incontrôlée
  • Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la NYHA
  • Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le jour 1
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le jour 1
  • Maladie connue du SNC, à l'exception des métastases cérébrales traitées
  • Les métastases cérébrales traitées sont définies comme n'ayant aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement et aucun besoin continu de dexaméthasone, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) pendant la période de dépistage. Les anticonvulsivants (dose stable) sont autorisés. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier (WBRT), la radiochirurgie (RS : Gamma Knife, LINAC ou équivalent) ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. Les patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans les 3 mois précédant le jour 1 seront exclus.
  • Maladie vasculaire significative dans les 6 mois précédant le jour 1
  • Antécédents d'hémoptysie dans le mois précédant le jour 1
  • Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
  • Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant le jour 1
  • Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le jour 1
  • Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
  • Protéinurie démontrée par un rapport UPC de 1,0 ou plus lors du dépistage
  • Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab
  • Grossesse (test de grossesse positif) ou allaitement. Utilisation de moyens de contraception efficaces (hommes et femmes) chez les sujets en âge de procréer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bevacizumab puis Cyclophosphamide avec Bevacizumab
Les patients ont reçu un régime de blocage antiangiogénique séquentiel et la maladie a été évaluée sérologiquement et radiologiquement tous les 2 cycles/6 semaines. Les patients ont commencé par le bevacizumab 15 mg/kg IV toutes les 3 semaines jusqu'à ce qu'ils présentent une maladie progressive (MP) [critères RECIST 1.0 ou Rustin] ou une toxicité significative. S'ils étaient cliniquement stables selon l'évaluation de leur médecin traitant, les patients recevaient ensuite 50 mg de cyclophosphamide par voie orale (PO) par jour en continu avec un traitement au bevacizumab. Si un second PD survenait, les patients arrêtaient le traitement combiné.
Médicament: Cyclophosphamide
Autres noms:
  • cytoxane
Médicament: Bévacizumab
Autres noms:
  • Avastin

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux d'achèvement de la thérapie
Délai: Des évaluations sérologiques et radiologiques de la maladie ont eu lieu tous les 2 cycles/6 semaines de traitement. La durée médiane du traitement pour cette cohorte d'étude était de 7,5 mois (intervalle de 0,7 à 20,7).
Le taux d'achèvement de la thérapie est défini comme la proportion de participants qui ont terminé au moins 3 mois/4 cycles de thérapie. Les participants ont été traités jusqu'à la progression de la maladie avec le régime combiné ou une toxicité inacceptable. La réponse clinique a été évaluée sur la base des critères RECIST 1.0 pour les participants atteints d'une maladie mesurable (MD) et des critères CA-125 (Rustin) de l'intergroupe sur le cancer gynécologique (GCIG) pour les participants non-MD. Selon RECIST 1.0 pour les lésions cibles, la PD correspond à une augmentation d'au moins 20 % de la somme des LD des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des LD enregistrée depuis le début du traitement ou l'apparition de nouvelles lésions. Pour les lésions non cibles, la MP est l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions et/ou la progression sans équivoque des lésions non cibles existantes. La PD sérologique est une augmentation du CA-125 ou du CA125 précédemment normal qui s'élève à >/= 2 x LSN documentée, les deux nécessitant une 2e confirmation.
Des évaluations sérologiques et radiologiques de la maladie ont eu lieu tous les 2 cycles/6 semaines de traitement. La durée médiane du traitement pour cette cohorte d'étude était de 7,5 mois (intervalle de 0,7 à 20,7).
Perforation gastro-intestinale de grade 3-5
Délai: Évalué chaque cycle/3 semaines tout au long du traitement à partir de la première dose et jusqu'au jour 30 après le traitement. La durée médiane du traitement pour cette cohorte d'étude était de 7,5 mois (intervalle de 0,7 à 20,7).
Tous les événements de perforation gastro-intestinale de grade 3 à 5 basés sur CTCAEv3, tels que rapportés sur les formulaires de rapport de cas.
Évalué chaque cycle/3 semaines tout au long du traitement à partir de la première dose et jusqu'au jour 30 après le traitement. La durée médiane du traitement pour cette cohorte d'étude était de 7,5 mois (intervalle de 0,7 à 20,7).

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse au bénéfice clinique
Délai: Des évaluations radiologiques de la maladie ont eu lieu tous les 2 cycles/6 semaines de traitement. La durée médiane du traitement pour cette cohorte d'étude était de 7,5 mois (intervalle de 0,7 à 20,7).
Le taux de réponse au bénéfice clinique est défini comme la proportion de participants qui obtiennent une maladie stable confirmée (SD) ou mieux avec un traitement basé sur les critères RECIST 1.0. Selon RECIST 1.0 pour les lésions cibles, la réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles et la réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme du diamètre le plus long (LD) des lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base LD . La progression de la maladie (MP) correspond à une augmentation d'au moins 20 % de la somme des DL des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des DL enregistrée depuis le début du traitement. SD n'est ni PR ni PD. Pour les lésions non cibles, la MP est l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions et/ou la progression sans équivoque des lésions non cibles existantes.
Des évaluations radiologiques de la maladie ont eu lieu tous les 2 cycles/6 semaines de traitement. La durée médiane du traitement pour cette cohorte d'étude était de 7,5 mois (intervalle de 0,7 à 20,7).
Survie sans progression (PFS)
Délai: Des évaluations radiologiques de la maladie ont eu lieu tous les 2 cycles/6 semaines pendant le traitement et tous les 3 mois pendant le suivi jusqu'à la MP, le décès ou la perte de vue. La durée médiane du traitement était de 7,5 mois (intervalle de 0,7 à 20,7) et le suivi de la survie de 23 mois.
La SSP estimée à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier est définie comme la durée entre le début du bevacizumab seul et la progression documentée de la maladie (PD) nécessitant le retrait de l'étude ou le décès. Si le participant a finalement reçu à la fois du bevacizumab et du cyclophosphamide, il était alors temps jusqu'à la PD sur les deux agents. Selon RECIST 1.0 pour les lésions cibles, la PD correspond à une augmentation d'au moins 20 % de la somme des LD des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des LD enregistrée depuis le début du traitement ou l'apparition de nouvelles lésions. Pour les lésions non cibles, la MP est l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions et/ou la progression sans équivoque des lésions non cibles existantes. La PD sérologique est une augmentation du CA-125 ou du CA-125 précédemment normal qui s'élève à >/= 2 x LSN documentée, les deux nécessitant une 2e confirmation. Les participants sans événement ont été censurés à la date de leur dernière évaluation de la maladie.
Des évaluations radiologiques de la maladie ont eu lieu tous les 2 cycles/6 semaines pendant le traitement et tous les 3 mois pendant le suivi jusqu'à la MP, le décès ou la perte de vue. La durée médiane du traitement était de 7,5 mois (intervalle de 0,7 à 20,7) et le suivi de la survie de 23 mois.
Survie globale (SG)
Délai: Les participants ont été suivis à long terme pour la survie tous les 3 mois depuis la fin du traitement jusqu'au décès ou perdus de vue. Le suivi médian était de 23 mois dans cette cohorte d'étude.
La SG estimée à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier est définie comme le temps écoulé entre l'entrée dans l'étude et le décès ou la dernière date de vie connue.
Les participants ont été suivis à long terme pour la survie tous les 3 mois depuis la fin du traitement jusqu'au décès ou perdus de vue. Le suivi médian était de 23 mois dans cette cohorte d'étude.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Dana-Farber Cancer Institute

Collaborateurs

Massachusetts General Hospital
Genentech, Inc.
Brigham and Women's Hospital

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ursula Matulonis, MD, Dana-Farber Cancer Institute

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 février 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 avril 2010

Achèvement de l'étude (Réel)

1 janvier 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 février 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 mars 2009

Première publication (Estimation)

5 mars 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 septembre 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 août 2018

Dernière vérification

1 août 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 08-148

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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