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Bloqueo angiogénico secuencial para el tratamiento de neoplasias malignas müllerianas recurrentes

10 de agosto de 2018 actualizado por: Ursula A. Matulonis, MD, Dana-Farber Cancer Institute

Estudio piloto de bloqueo angiogénico secuencial para el tratamiento de neoplasias malignas müllerianas recurrentes

Los objetivos de este estudio fueron evaluar la eficacia y la seguridad del bloqueo secuencial de la vía de la angiogénesis a través de mecanismos antiangiogénicos conocidos, primero con bevacizumab y luego con la adición de ciclofosfamida oral tras la progresión del cáncer a través de bevacizumab. Los fármacos utilizados en este estudio se eligieron debido a sus conocidas propiedades antiangiogénicas, tolerabilidad y efectos contra el cáncer de ovario.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS:

Primario

  • Evaluar la eficacia de un régimen de bloqueo antiangiogénico secuencial de bevacizumab y luego ciclofosfamida con bevacizumab en la progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer de ovario recurrente, medido por la proporción de pacientes que permanecen en el estudio a los tres meses (4 ciclos)
  • Evaluar el perfil de seguridad con respecto a las perforaciones gastrointestinales

Secundario

  • Evaluar otro perfil de toxicidad/seguridad de este enfoque antiangiogénico metronómico
  • Evaluar la tasa de respuesta preliminar y la proporción de pacientes en estudio a los 6 meses
  • Evaluar la supervivencia libre de progresión, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia general

Correlativo

  • Determinar si los correlatos biológicos de la angiogénesis están alterados por la adición de terapia secuencial
  • Determinar si los cambios en los marcadores biológicos se correlacionan con el estado clínico del cáncer
  • Determinar si los biomarcadores de la angiogénesis pueden predecir y medir la respuesta
  • Determinar si las mutaciones oncogénicas predicen la respuesta
  • Determinar si la hipertensión y los biomarcadores urinarios, como los niveles variables de albuminuria, predicen la respuesta a bevacizumab
  • Determinar los factores de riesgo del paciente para hipertensión y proteinuria como toxicidades de bevacizumab

DISEÑO ESTADÍSTICO:

Este estudio utilizó un diseño de dos etapas para evaluar la seguridad y la eficacia del bloqueo antiangiogénico secuencial con un régimen de bevacizumab y luego ciclofosfamida agregado en la progresión de la enfermedad. La seguridad se midió por la incidencia de perforación gastrointestinal (GIP) de grado 3-5 durante los primeros 3 meses de terapia y la eficacia al completar al menos 3 meses de terapia. El tamaño de la muestra se determinó en función de la eficacia con la tasa de finalización de la terapia nula y alternativa del 50 % y el 80 %, respectivamente. Si 6 o más pacientes inscritos en la cohorte del estadio uno (n=9 pacientes) completaron al menos 3 meses de terapia, la acumulación continuaría al estadio dos (n=11 pacientes) si hubiera menos de 2 casos de GIP de grado 3-5 . Había una probabilidad de 0,75 de detener el ensayo en la etapa uno si la verdadera tasa de finalización de la terapia era del 50 %. Si 13 o menos pacientes permanecieron en terapia durante al menos 3 meses al final de la etapa dos, este régimen se consideraría ineficaz. El poder para rechazar la hipótesis nula con una prueba binomial unilateral fue del 87% asumiendo una significancia del 5%.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

20

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Dana-Farber Cancer Institute
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de ovario epitelial, cáncer peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio.
  • Cáncer recurrente y han recibido y fracasado un régimen de quimioterapia basado en platino anterior.
  • Hasta 2 líneas previas de quimioterapia en el contexto recurrente (ya sea un régimen basado en platino o sin platino). Las terapias biológicas cuentan como línea previa pero las terapias hormonales no cuentan.
  • Recurrencia resistente al platino o sensible al platino.
  • Debe poder tomar medicamentos orales y no tener evidencia de obstrucción intestinal u obstrucción intestinal parcial
  • Enfermedad medible por los criterios RECIST o Rustin
  • Sin quimioterapia, radioterapia ni terapia biológica en las últimas tres semanas antes de iniciar la terapia
  • Puntuación ECOG de 0 o 1
  • Esperanza de vida de 12 semanas o más
  • 18 años de edad o más
  • Valores de laboratorio como se indica en el protocolo
  • Los pacientes con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en estadio limitado tratado o carcinoma in situ de mama o cuello uterino son elegibles. Los sujetos con cáncer en etapa I o II tratados con intención curativa y sin evidencia de enfermedad recurrente también son elegibles.
  • Sin evidencia de hipertensión preexistente. Si el paciente tiene hipertensión, debe controlarse médicamente (menos de 150/90) antes de comenzar con bevacizumab
  • Parámetros normales de coagulación de la sangre
  • Sin tratamiento previo con otros agentes antiangiogénicos o ciclofosfamida
  • Para los pacientes que han recibido doxorrubicina o doxorrubicina pegilada anteriormente, la FEVI debe ser del 50 % o más.

Criterio de exclusión:

  • Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas posteriores a la primera infusión del estudio) o participación planificada en un estudio experimental de medicamentos que no sea un estudio de cáncer de bevacizumab patrocinado por Genentech
  • Neoplasia maligna activa, que no sea de células basales superficiales y células escamosas (de la piel) superficiales, o carcinoma in situ del cuello uterino en los últimos cinco años
  • diarrea no controlada
  • Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la NYHA
  • Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al día 1
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1
  • Enfermedad del SNC conocida, excepto metástasis cerebrales tratadas
  • Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento y que no requieren dexametasona en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (MRI o CT) durante el período de selección. Se permiten anticonvulsivos (dosis estable). El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro (WBRT), radiocirugía (RS: Gamma Knife, LINAC o equivalente) o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. Se excluirán los pacientes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada en los 3 meses anteriores al día 1.
  • Enfermedad vascular significativa dentro de los 6 meses anteriores al día 1
  • Antecedentes de hemoptisis en el mes anterior al día 1
  • Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
  • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio
  • Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al Día 1
  • Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al día 1
  • Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
  • Proteinuria demostrada por una relación UPC de 1,0 o mayor en la selección
  • Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab
  • Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia. Uso de medios anticonceptivos efectivos (hombres y mujeres) en sujetos en edad fértil

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Bevacizumab luego Ciclofosfamida con Bevacizumab
Los pacientes recibieron un régimen de bloqueo antiangiogénico secuencial y la enfermedad se evaluó serológica y radiológicamente cada 2 ciclos/6 semanas. Los pacientes comenzaron con bevacizumab 15 mg/kg IV cada 3 semanas hasta que experimentaron enfermedad progresiva (EP) [RECIST 1.0 o criterios de Rustin] o toxicidad significativa. Si clínicamente estable según lo evaluado por su médico tratante, los pacientes recibieron ciclofosfamida 50 mg por vía oral (PO) diariamente de forma continua con el tratamiento con bevacizumab. Si ocurría una segunda EP, los pacientes interrumpían el tratamiento combinado.
Droga: Ciclofosfamida
Otros nombres:
  • citoxano
Droga: Bevacizumab
Otros nombres:
  • Avastin

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de finalización de la terapia
Periodo de tiempo: Las evaluaciones serológicas y radiológicas de la enfermedad se realizaron cada 2 ciclos/6 semanas de tratamiento. La mediana de duración del tratamiento para esta cohorte de estudio fue de 7,5 meses (rango 0,7-20,7).
La tasa de finalización de la terapia se define como la proporción de participantes que completaron al menos 3 meses/4 ciclos de terapia. Los participantes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad con el régimen de combinación o toxicidad inaceptable. La respuesta clínica se evaluó según los criterios RECIST 1.0 para participantes con enfermedad medible (MD) y los criterios CA-125 (Rustin) del Intergrupo de cáncer ginecológico (GCIG) para participantes sin MD. Según RECIST 1.0 para las lesiones diana, la PD es al menos un 20 % de aumento en la suma de la LD de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de la LD registrada desde que se inició el tratamiento o aparición de nuevas lesiones. Para las lesiones no diana, la DP es la aparición de una o más lesiones nuevas y/o la progresión inequívoca de las lesiones no diana existentes. La EP serológica es un aumento en CA-125 o CA125 previamente normal que aumenta a >/=2xULN documentado, ambos requieren una segunda confirmación.
Las evaluaciones serológicas y radiológicas de la enfermedad se realizaron cada 2 ciclos/6 semanas de tratamiento. La mediana de duración del tratamiento para esta cohorte de estudio fue de 7,5 meses (rango 0,7-20,7).
Perforación gastrointestinal de grado 3-5
Periodo de tiempo: Evaluado cada ciclo/3 semanas a lo largo del tratamiento desde el momento de la primera dosis y hasta el día 30 posterior al tratamiento. La mediana de duración del tratamiento para esta cohorte de estudio fue de 7,5 meses (rango 0,7-20,7).
Todos los eventos de perforación gastrointestinal de grado 3-5 basados ​​en CTCAEv3 según lo informado en los formularios de informes de casos.
Evaluado cada ciclo/3 semanas a lo largo del tratamiento desde el momento de la primera dosis y hasta el día 30 posterior al tratamiento. La mediana de duración del tratamiento para esta cohorte de estudio fue de 7,5 meses (rango 0,7-20,7).

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta de beneficios clínicos
Periodo de tiempo: Las evaluaciones radiológicas de la enfermedad se realizaron cada 2 ciclos/6 semanas durante el tratamiento. La mediana de duración del tratamiento para esta cohorte de estudio fue de 7,5 meses (rango 0,7-20,7).
La tasa de respuesta del beneficio clínico se define como la proporción de participantes que logran una enfermedad estable (SD) confirmada o mejor con el tratamiento según los criterios RECIST 1.0. Según RECIST 1.0 para las lesiones diana, la respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana y la respuesta parcial (PR) es al menos una disminución del 30 % en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana, tomando como referencia la suma LD inicial . La enfermedad progresiva (EP) es un aumento de al menos un 20 % en la suma de LD de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de LD registrada desde que se inició el tratamiento. SD no es ni PR ni PD. Para las lesiones no diana, la DP es la aparición de una o más lesiones nuevas y/o la progresión inequívoca de las lesiones no diana existentes.
Las evaluaciones radiológicas de la enfermedad se realizaron cada 2 ciclos/6 semanas durante el tratamiento. La mediana de duración del tratamiento para esta cohorte de estudio fue de 7,5 meses (rango 0,7-20,7).
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones radiológicas de la enfermedad se realizaron cada 2 ciclos/6 semanas durante el tratamiento y cada 3 meses durante el seguimiento hasta la EP, la muerte o la pérdida del seguimiento. La mediana de duración del tratamiento fue de 7,5 meses (rango 0,7-20,7) y el seguimiento de la supervivencia fue de 23 meses.
La SLP estimada con los métodos de Kaplan-Meier se define como la duración del tiempo desde el inicio de bevacizumab solo hasta la progresión documentada de la enfermedad (PD) que requiere la eliminación del estudio o la muerte. Si el participante finalmente recibía tanto bevacizumab como ciclofosfamida, era el momento hasta la EP con ambos agentes. Según RECIST 1.0 para las lesiones diana, la PD es al menos un 20 % de aumento en la suma de la LD de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de la LD registrada desde que se inició el tratamiento o aparición de nuevas lesiones. Para las lesiones no diana, la DP es la aparición de una o más lesiones nuevas y/o la progresión inequívoca de las lesiones no diana existentes. La EP serológica es un aumento en CA-125 o CA-125 previamente normal que aumenta a >/=2xULN documentado, ambos requieren una segunda confirmación. Los participantes que estaban libres de eventos fueron censurados en la fecha de su última evaluación de la enfermedad.
Las evaluaciones radiológicas de la enfermedad se realizaron cada 2 ciclos/6 semanas durante el tratamiento y cada 3 meses durante el seguimiento hasta la EP, la muerte o la pérdida del seguimiento. La mediana de duración del tratamiento fue de 7,5 meses (rango 0,7-20,7) y el seguimiento de la supervivencia fue de 23 meses.
Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Los participantes fueron seguidos a largo plazo para la supervivencia cada 3 meses desde el final del tratamiento hasta la muerte o pérdida durante el seguimiento. La mediana de seguimiento fue de 23 meses en esta cohorte de estudio.
La OS estimada utilizando los métodos de Kaplan-Meier se define como el tiempo desde el ingreso al estudio hasta la muerte o la última fecha conocida con vida.
Los participantes fueron seguidos a largo plazo para la supervivencia cada 3 meses desde el final del tratamiento hasta la muerte o pérdida durante el seguimiento. La mediana de seguimiento fue de 23 meses en esta cohorte de estudio.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Dana-Farber Cancer Institute

Colaboradores

Massachusetts General Hospital
Genentech, Inc.
Brigham and Women's Hospital

Investigadores

  • Investigador principal: Ursula Matulonis, MD, Dana-Farber Cancer Institute

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de febrero de 2009

Finalización primaria (Actual)

1 de abril de 2010

Finalización del estudio (Actual)

1 de enero de 2014

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

25 de febrero de 2009

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

4 de marzo de 2009

Publicado por primera vez (Estimar)

5 de marzo de 2009

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

10 de septiembre de 2018

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de agosto de 2018

Última verificación

1 de agosto de 2018

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 08-148

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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