LBH589 et Bevacizumab chez les patients atteints de gliome de haut grade récurrent

Critère d'intégration:

• Fournir un consentement éclairé écrit avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution.
• Accepté et signé une autorisation pour la divulgation de leurs informations de santé protégées.
• Doit être âgé de 18 ans ou plus
• Statut de performance de Karnofsky 60 ou supérieur
• Espérance de vie d'au moins 8 semaines
• Diagnostic histologique de GBM, de gliosarcome, d'astrocytome anaplasique (AA), d'oligodendrogliome anaplasique (AO) ou d'oligoastrocytome mixte anaplasique (AMO) (les patients sont éligibles si l'histologie d'origine était un gliome de grade inférieur)
• Progression sans équivoque par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM). Une échographie doit être réalisée dans les 14 jours précédant l'inscription et sur une dose de stéroïde stable depuis au moins 5 jours. (Les patients présentant une récidive qui subissent une résection et se retrouvent sans maladie mesurable ou évaluable sont éligibles.)
• Les patients doivent avoir échoué à une radiothérapie antérieure et doivent avoir un intervalle supérieur ou égal à 60 jours entre la fin de la radiothérapie et l'entrée à l'étude.
• Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques d'un traitement antérieur. La toxicité résiduelle de tout traitement antérieur doit être de grade 1 ou moins.
• Temps suffisant pour récupérer d'un traitement antérieur : 28 jours pour tout agent expérimental, 28 jours pour un traitement cytotoxique antérieur (sauf 23 jours pour le témozolomide antérieur, 14 jours pour la vincristine, 42 jours pour les nitrosourées, 21 jours pour l'administration de procarbazine) et 7 jours pour agents non cytotoxiques.
• Les patients ayant déjà reçu un traitement comprenant une curiethérapie interstitielle ou une radiochirurgie stéréotaxique doivent avoir la confirmation d'une véritable maladie évolutive plutôt que d'une radionécrose basée sur la tomographie par émission de positrons (TEP), la scintigraphie au thallium, la spectroscopie IRM ou la documentation chirurgicale de la maladie.
• Les sujets qui ont subi une résection récente d'une tumeur récurrente ou progressive seront éligibles tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent : a) avant le début du traitement, 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la chirurgie (les sujets doivent s'être remis d'un traumatisme lié à la chirurgie. La cicatrisation doit avoir eu lieu.) b) la maladie résiduelle après la résection d'un gliome malin récurrent n'est pas obligatoire pour l'éligibilité. Pour évaluer l'étendue de la maladie résiduelle après l'opération, une IRM ou une TDM doit être effectuée au moins 4 semaines après l'opération et dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Tests de laboratoire clinique dans les 14 jours précédant l'inscription répondant aux critères énumérés dans le protocole
• Évaluation cardiologique : la MUGA de base ou l'échocardiogramme doit démontrer une FEVG de 50 % ou plus
• Électrocardiogramme : un ECG de dépistage unique, effectué dans les 14 jours suivant l'inscription, sera effectué pour évaluer l'éligibilité à l'étude. Les patients dont l'intervalle QTc unique est ≤ 450 msec sont éligibles. Les patients dont l'intervalle QTc est > 460 msec ne sont pas éligibles. Si le résultat est > 450 msec et ≤ 460 msec, deux lectures ECG supplémentaires doivent être effectuées, chacune séparée d'au moins 5 minutes ; dans ce cas, pour être éligible, chaque intervalle QTc individuel doit être ≤ 460 msec et la moyenne des intervalles QTc doit être ≤ 450 msec.
• Le patient n'est pas hypertendu ou a une hypertension bien contrôlée (pression artérielle systolique < 140 mm Hg ou pression diastolique < 90 mm Hg).
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif confirmé à la fois au dépistage et dans les 48 heures avant l'administration du médicament à l'étude
• Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptée tout en recevant les médicaments spécifiés dans le protocole, et pendant 3 mois après l'arrêt du médicament.
• Les sujets doivent être exempts de toute maladie cliniquement pertinente (autre que le gliome) qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la conduite de l'étude ou les évaluations de l'étude.
• Les sujets doivent être en mesure de respecter les horaires de dosage et de visite, et accepter d'enregistrer les heures de prise de médicaments avec précision et cohérence dans un journal quotidien.

Critères d'inclusion de la PHASE I (les modifications suivantes aux critères généraux d'éligibilité s'appliquent uniquement aux patients de la Phase I) :

• Les patients peuvent avoir été traités pour un certain nombre de rechutes antérieures. La rechute est définie comme une progression après le traitement initial

Critères d'inclusion de la PHASE II (les patients de la phase II doivent répondre aux critères généraux d'éligibilité ainsi qu'aux suivants) :

• Les patients peuvent avoir eu un traitement pour pas plus de 2 rechutes antérieures. (L'intention est donc que les patients n'aient pas eu plus de 3 traitements antérieurs : traitement initial et traitement pour 2 rechutes.)
• Il est obligatoire que 15 lames de paraffine non colorées ou 1 bloc de tissu représentatif soient disponibles à partir de la chirurgie initiale ou de la chirurgie définitive ou de la chirurgie la plus proche du début de cet essai clinique.

Critère d'exclusion:

• - Le sujet a déjà reçu un traitement avec des agents ciblés anti-VEGF ou avec des inhibiteurs d'histone désacétylase. (Un traitement préalable avec de l'acide valproïque pour les convulsions est autorisé mais nécessite un lavage d'au moins 14 jours avant de commencer LBH589.) Bien que l'utilisation concomitante des médicaments suivants ne soit pas autorisée dans le cadre de l'étude, une utilisation antérieure est autorisée, à condition que les patients respectent les périodes de sevrage obligatoires suivantes :

  je. Médicaments avec risque de provoquer TdP = 72 heures ; ii. Warfarine = 7 jours.

• Antécédents de thrombocytopénie de grade 2 ou de neutropénie de grade 3 sur tout traitement antérieur.
• Présence de neuropathie périphérique ≥ grade 2.
• Diathèse hémorragique ou coagulopathie
• Antécédents d'hémorragie intratumorale ou péritumorale si jugé important par le médecin traitant
• Traitement à la warfarine. (Pour les patients nécessitant un traitement anticoagulant, seuls les héparines thérapeutiques de bas poids moléculaire ou les inhibiteurs du facteur Xa sont autorisés.)
• Patients ayant reçu un médicament expérimental ou subi une intervention chirurgicale majeure < 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Toute maladie médicale importante qui, de l'avis de l'investigateur, ne peut pas être contrôlée de manière adéquate avec un traitement approprié ou compromettrait la capacité du patient à tolérer ce traitement
• Patients atteints de toute maladie qui masquera la toxicité ou altérera dangereusement le métabolisme des médicaments
• Les patients ayant des antécédents de tout autre cancer (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus), sauf en rémission complète et n'ayant pas reçu de traitement pour cette maladie particulière depuis au moins 3 ans
• Fonction cardiaque altérée comme détaillé dans le protocole
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique >/= 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique >/= 90 mmHg) et/ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire significative dans les 6 mois précédant le jour 1
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le jour 1
• Patients avec diarrhée non résolue > CTCAE grade 1
• Patients avec INR > 1,5
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1
• Patients atteints de toute condition qui altère leur capacité à avaler et/ou à absorber des pilules
• Utilisation concomitante de médicaments à risque de provoquer des torsades de pointes
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 72 heures précédant le début du traitement
• Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 2 semaines précédant le début du traitement
• Utilisation concomitante de toute thérapie anticancéreuse ou radiothérapie, ou de tout autre agent expérimental
• Les patients ont une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de l'hépatite C (le test de base pour le VIH ou l'hépatite C n'est pas requis)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au LBH589 ou au bevacizumab, ou à leurs excipients
• Le patient est dans une situation ou une condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec une participation optimale à l'étude
• Le patient a des antécédents importants de non-conformité aux régimes médicaux
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant le jour 1
• Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le jour 1
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
• Protéinurie démontrée par un rapport UPC de 1,0 ou plus lors du dépistage
• Le sujet est enceinte ou a l'intention de devenir enceinte pendant l'étude