LBH589 y bevacizumab en pacientes con glioma de alto grado recurrente

Criterios de inclusión:

• Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se realice.
• Estuvo de acuerdo y firmó una autorización para la divulgación de su información de salud protegida.
• Debe tener 18 años de edad o más
• Karnofsky Performance Status 60 o superior
• Esperanza de vida de al menos 8 semanas.
• Diagnóstico histológico de GBM, gliosarcoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO) u oligoastrocitoma mixto anaplásico (AMO) (los pacientes son elegibles si la histología original era un glioma de grado inferior)
• Progresión inequívoca por resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC). Se debe realizar una exploración dentro de los 14 días anteriores al registro y con una dosis de esteroides que haya sido estable durante al menos 5 días. (Los pacientes con recurrencia que se someten a resección y quedan sin enfermedad medible o evaluable son elegibles).
• Los pacientes deben haber fracasado en la radioterapia previa y deben tener un intervalo mayor o igual a 60 días desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia anterior. La toxicidad residual de cualquier tratamiento previo debe ser de Grado 1 o menos.
• Tiempo suficiente para la recuperación de la terapia previa: 28 días de cualquier agente en investigación, 28 días de la terapia citotóxica previa (excepto 23 días de temozolomida anterior, 14 días de vincristina, 42 días de nitrosoureas, 21 días de la administración de procarbazina) y 7 días para Agentes no citotóxicos.
• Los pacientes con terapia previa que incluyeron braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica deben tener confirmación de enfermedad progresiva verdadera en lugar de necrosis por radiación basada en tomografía por emisión de positrones (PET), exploración con talio, espectroscopia de RM o documentación quirúrgica de la enfermedad.
• Los sujetos que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: a) antes de iniciar la terapia, deben haber transcurrido 4 semanas desde la cirugía (los sujetos deben haberse recuperado del trauma relacionado con la cirugía. La cicatrización de heridas debe haber ocurrido.) b) la enfermedad residual después de la resección de un glioma maligno recurrente no es obligatoria para la elegibilidad. Para evaluar la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una resonancia magnética o una tomografía computarizada al menos 4 semanas después de la operación y dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Pruebas de laboratorio clínico dentro de los 14 días anteriores a la inscripción que cumplan con los criterios enumerados en el protocolo
• Evaluación de cardiología: la MUGA inicial o el ecocardiograma deben demostrar una FEVI del 50 % o más
• Electrocardiograma: se realizará un solo ECG de detección, tomado dentro de los 14 días posteriores al registro, para evaluar la elegibilidad del estudio. Los pacientes cuyo intervalo QTc único es ≤ 450 mseg son elegibles. Los pacientes cuyo intervalo QTc es > 460 mseg no son elegibles. Si el resultado es > 450 mseg y ≤ 460 mseg, se deben realizar dos lecturas de ECG adicionales, cada una separada por al menos 5 minutos; en este caso, para ser elegible, cada intervalo QTc individual debe ser ≤ 460 mseg y el promedio de los intervalos QTc debe ser ≤ 450 mseg.
• El paciente no es hipertenso o tiene hipertensión bien controlada (presión arterial sistólica < 140 mm Hg o presión diastólica < 90 mm Hg).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa confirmada tanto en la selección como en las 48 horas anteriores a la dosificación con el fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado mientras reciben la medicación especificada en el protocolo y durante 3 meses después de suspender la medicación.
• Los sujetos deben estar libres de cualquier enfermedad clínicamente relevante (que no sea glioma) que, en opinión del investigador, interfiera con la realización del estudio o las evaluaciones del estudio.
• Los sujetos deben ser capaces de cumplir con los horarios de dosificación y visitas, y aceptar registrar los tiempos de medicación de manera precisa y consistente en un diario.

Criterios de inclusión de la FASE I (las siguientes modificaciones a los criterios generales de elegibilidad se aplican solo a los pacientes de la Fase I):

• Los pacientes pueden haber sido tratados por cualquier cantidad de recaídas previas. La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial

Criterios de inclusión de la FASE II (los pacientes de la fase II deben cumplir con los criterios generales de elegibilidad, así como con los siguientes):

• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento por no más de 2 recaídas previas. (Por lo tanto, la intención es que los pacientes no hayan recibido más de 3 terapias previas: inicial y tratamiento para 2 recaídas).
• Es obligatorio que estén disponibles 15 portaobjetos de parafina sin teñir o 1 bloque de tejido representativo de la cirugía original o la cirugía definitiva o la cirugía más cercana al inicio de este ensayo clínico.

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido terapia previa con agentes dirigidos anti-VEGF o con cualquier inhibidor de histona desacetilasa. (Se permite el tratamiento previo con ácido valproico para las convulsiones, pero requiere un lavado de al menos 14 días antes de comenzar con LBH589). Aunque no se permite el uso concomitante de los siguientes medicamentos en el estudio, se permite el uso previo, siempre que los pacientes cumplan con los siguientes períodos de lavado obligatorios:

  i. Fármacos con riesgo de causar TdP = 72 hrs; ii. Warfarina = 7 días.

• Antecedentes de trombocitopenia de grado 2 o neutropenia de grado 3 en cualquier régimen anterior.
• Presencia de neuropatía periférica ≥ grado 2.
• Diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Antecedentes de hemorragia intratumoral o peritumoral si el médico tratante lo considera significativo
• Tratamiento con warfarina. (Para los pacientes que requieren terapia anticoagulante, solo se permiten heparina terapéutica de bajo peso molecular o inhibidores del factor Xa).
• Pacientes que hayan recibido cualquier fármaco en investigación o se hayan sometido a una cirugía mayor < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento
• Cualquier enfermedad médica significativa que, en opinión del investigador, no pueda controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o comprometería la capacidad del paciente para tolerar esta terapia.
• Pacientes con cualquier enfermedad que oculte la toxicidad o altere peligrosamente el metabolismo del fármaco
• Pacientes con antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que estén en remisión completa y no hayan recibido tratamiento para esa enfermedad en particular durante un mínimo de 3 años.
• Deterioro de la función cardíaca como se detalla en el protocolo
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >/= 140 mmHg y/o presión arterial diastólica >/= 90 mmHg) y/o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular significativa dentro de los 6 meses anteriores al Día 1
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1
• Pacientes con diarrea no resuelta > CTCAE grado 1
• Pacientes con INR > 1,5
• Pacientes con cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1
• Pacientes con cualquier condición que afecte su capacidad para tragar y/o absorber pastillas
• Uso concomitante de fármacos con riesgo de causar torsades de pointes
• Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4 durante la fase de tratamiento del estudio y dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento
• Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4/5 durante la fase de tratamiento del estudio y dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento
• Uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer o radioterapia, o cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes tienen una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de la hepatitis C (no se requieren pruebas de referencia para el VIH o la hepatitis C)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a LBH589 o bevacizumab, o a sus excipientes
• El paciente se encuentra en una situación o condición que, en opinión del investigador, puede interferir con la participación óptima en el estudio.
• El paciente tiene un historial significativo de incumplimiento de los regímenes médicos.
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al Día 1
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al día 1
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Proteinuria demostrada por una relación UPC de 1,0 o mayor en la selección
• El sujeto está embarazada o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio