LBH589 och Bevacizumab hos patienter med återkommande höggradigt gliom

Inklusionskriterier:

• Ge skriftligt informerat samtycke innan deltagande i studien och eventuella relaterade procedurer som utförs.
• Godkände och undertecknade ett tillstånd för utlämnande av deras skyddade hälsoinformation.
• Måste vara 18 år eller äldre
• Karnofsky Performance Status 60 eller högre
• Förväntad livslängd på minst 8 veckor
• Histologisk diagnos av GBM, gliosarkom, anaplastiskt astrocytom (AA), anaplastiskt oligodendrogliom (AO) eller anaplastiskt blandat oligoastrocytom (AMO) (patienter är berättigade om den ursprungliga histologin var lägre grad av gliom)
• Entydig progression genom magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT) skanning. En skanning måste utföras inom 14 dagar före registrering och på en steroiddos som varit stabil i minst 5 dagar. (Patienter med återfall som genomgår resektion och lämnas utan mätbar eller evaluerbar sjukdom är berättigade.)
• Patienter måste ha misslyckats med tidigare strålbehandling och måste ha ett intervall som är större än eller lika med 60 dagar från avslutad strålbehandling till studiestart.
• Patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare behandling. Återstående toxicitet från någon tidigare behandling måste vara grad 1 eller lägre.
• Tillräcklig tid för återhämtning från tidigare behandling: 28 dagar från något prövningsmedel, 28 dagar från tidigare cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar från tidigare temozolomid, 14 dagar från vinkristin, 42 dagar från nitrosoureas, 21 dagar från prokarbazinadministrering) och 7 dagar för icke-cytotoxiska medel.
• Patienter med tidigare behandling som inkluderade interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi måste ha bekräftelse på sann progressiv sjukdom snarare än strålningsnekros baserat på positronemissionstomografi (PET), talliumskanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk dokumentation av sjukdomen.
• Patienter som nyligen har genomgått resektion av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade så länge som alla följande villkor gäller: a) innan behandlingen påbörjas måste 4 veckor ha förflutit sedan operationen (försökspersonerna måste ha återhämtat sig från operationsrelaterat trauma. Sårläkning måste ha skett.) b) kvarvarande sjukdom efter resektion av återkommande malignt gliom är inte obligatoriskt för behörighet. För att bedöma omfattningen av kvarvarande sjukdom postoperativt, bör en MRT eller CT göras minst 4 veckor postoperativt och inom 14 dagar före registrering.
• Kliniska laboratorietester inom 14 dagar före inskrivning som uppfyller kriterierna i protokollet
• Kardiologisk bedömning: Baseline MUGA eller ekokardiogram måste visa LVEF 50 % eller mer
• Elektrokardiogram: Ett enstaka screening-EKG, taget inom 14 dagar efter registreringen, kommer att utföras för att bedöma studiens lämplighet. Patienter vars enda QTc-intervall är ≤ 450 msek är berättigade. Patienter vars QTc-intervall är > 460 msek är inte berättigade. Om resultatet är > 450 ms och ≤ 460 ms, ska ytterligare två EKG-avläsningar utföras, var och en separerad med minst 5 minuter; i detta fall för att vara berättigad måste varje enskilt QTc-intervall vara ≤ 460 ms och medelvärdet av QTc-intervallen måste vara ≤ 450 ms.
• Patienten är icke-hypertensiv eller har välkontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck < 140 mm Hg eller diastoliskt tryck < 90 mm Hg).
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest bekräftat både vid screening och inom 48 timmar före dosering med studieläkemedlet
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner med kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda en medicinskt accepterad preventivmetod medan de får protokollspecificerad medicin, och i 3 månader efter att medicineringen avslutats.
• Försökspersonerna måste vara fria från alla kliniskt relevanta sjukdomar (förutom gliom) som, enligt utredarens åsikt, skulle störa genomförandet av studien eller studieutvärderingarna.
• Försökspersonerna måste kunna hålla sig till doserings- och besöksscheman och samtycka till att registrera medicineringstider exakt och konsekvent i en daglig dagbok.

FAS I-inklusionskriterier (följande ändringar av de allmänna behörighetskriterierna gäller endast för fas I-patienter):

• Patienter kan ha behandlats för hur många tidigare skov som helst. Återfall definieras som progression efter initial behandling

FAS II-inklusionskriterier (fas II-patienter måste uppfylla de allmänna behörighetskriterierna samt följande):

• Patienter kan ha fått behandling för högst 2 tidigare skov. (Avsikten är därför att patienter inte haft mer än 3 tidigare terapier: initial och behandling för 2 skov.)
• Det är obligatoriskt att 15 ofärgade paraffinobjektglas eller 1 representativt vävnadsblock finns tillgängligt från den ursprungliga operationen eller den definitiva operationen eller den operation som ligger närmast inledningen av denna kliniska prövning.

Exklusions kriterier:

• Personen har fått tidigare behandling med anti-VEGF-riktade medel eller med någon histon-deacetylashämmare. (Föregående behandling med valproinsyra för anfall är tillåten men kräver en tvättning på minst 14 dagar före start av LBH589.) Även om samtidig användning av följande läkemedel inte är tillåten i studien, är tidigare användning tillåten, förutsatt att patienter uppfyller följande obligatoriska tvättningsperioder:

  i. Läkemedel med risk för att orsaka TdP = 72 timmar; ii. Warfarin = 7 dagar.

• Historik av grad 2 trombocytopeni eller grad 3 neutropeni på någon tidigare regim.
• Förekomst av ≥ grad 2 perifer neuropati.
• Blödande diates eller koagulopati
• Anamnes med intratumoral eller peritumoral blödning om den bedömde signifikant av den behandlande läkaren
• Behandling med warfarin. (För patienter som behöver antikoagulationsbehandling är endast terapeutiska lågmolekylära heparin- eller faktor Xa-hämmare tillåtna.)
• Patienter som har fått något prövningsläkemedel eller genomgått större operationer < 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Alla betydande medicinska sjukdomar som enligt utredaren inte kan kontrolleras adekvat med lämplig terapi eller som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera denna terapi
• Patienter med någon sjukdom som kommer att dölja toxicitet eller farligt förändra läkemedelsmetabolism
• Patienter med en historia av någon annan cancer (förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen), såvida de inte är i fullständig remission och inte har fått behandling för den specifika sjukdomen på minst 3 år
• Nedsatt hjärtfunktion enligt beskrivningen i protokollet
• Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >/= 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >/= 90 mmHg) och/eller tidigare hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
• Signifikant vaskulär sjukdom inom 6 månader före dag 1
• Anamnes på stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före dag 1
• Patienter med olöst diarré > CTCAE grad 1
• Patienter med INR > 1,5
• Patienter med större operationer eller en betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1
• Patienter med något tillstånd som försämrar deras förmåga att svälja och/eller absorbera piller
• Samtidig användning av läkemedel med risk att orsaka torsades de pointes
• Samtidig användning av CYP3A4-hämmare under studiens behandlingsfas och inom 72 timmar före behandlingsstart
• Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-inducerare under studiens behandlingsfas och inom 2 veckor före behandlingsstart
• Samtidig användning av anticancerterapi eller strålbehandling, eller något annat prövningsmedel
• Patienter har känt humant immunbristvirus (HIV) av hepatit C-infektion (baslinjetestning för HIV eller hepatit C krävs inte)
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som LBH589 eller bevacizumab, eller deras hjälpämnen
• Patienten befinner sig i en situation eller ett tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan störa optimalt deltagande i studien
• Patienten har en betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer
• Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före dag 1
• Historik med bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före dag 1
• Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
• Proteinuri som visas av ett UPC-förhållande på 1,0 eller högre vid screening
• Försökspersonen är gravid eller avser att bli gravid under studien