LBH589 og Bevacizumab hos patienter med tilbagevendende højgradig gliom

Inklusionskriterier:

• Giv skriftligt informeret samtykke forud for deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres.
• Accepterede og underskrev en tilladelse til frigivelse af deres beskyttede sundhedsoplysninger.
• Skal være 18 år eller ældre
• Karnofsky Performance Status 60 eller højere
• Forventet levetid på mindst 8 uger
• Histologisk diagnose af GBM, gliosarkom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO) eller anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) (Patienter er kvalificerede, hvis den oprindelige histologi var lavere grad af gliom)
• Utvetydig progression ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) scanning. En scanning skal udføres inden for 14 dage før registrering og på en steroiddosis, der har været stabil i mindst 5 dage. (Patienter med recidiv, som gennemgår resektion og efterlades uden målbar eller evaluerbar sygdom, er kvalificerede.)
• Patienter skal have svigtet tidligere strålebehandling og skal have et interval på mere end eller lig med 60 dage fra afslutning af strålebehandling til studiestart.
• Patienterne skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandling. Resterende toksicitet fra enhver tidligere behandling skal være grad 1 eller mindre.
• Tilstrækkelig tid til restitution fra tidligere behandling: 28 dage fra ethvert forsøgsmiddel, 28 dage fra tidligere cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage fra tidligere temozolomid, 14 dage fra vincristin, 42 dage fra nitrosoureas, 21 dage fra procarbazinindgivelse) og 7 dage for ikke-cytotoksiske midler.
• Patienter med tidligere behandling, der omfattede interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi, skal have bekræftelse af ægte progressiv sygdom snarere end strålingsnekrose baseret på positronemissionstomografi (PET), thallium-scanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk dokumentation af sygdom.
• Forsøgspersoner, der for nylig har gennemgået resektion af recidiverende eller progressiv tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser er gældende: a) Før behandlingen påbegyndes, skal der være gået 4 uger siden operationen (Forsøgspersonerne skal være kommet sig efter operationsrelateret traume. Sårheling skal have fundet sted.) b) resterende sygdom efter resektion af recidiverende malignt gliom er ikke obligatorisk for berettigelse. For at vurdere omfanget af resterende sygdom postoperativt, bør en MR eller CT foretages mindst 4 uger postoperativt og inden for 14 dage før registrering.
• Kliniske laboratorietests inden for 14 dage før tilmelding, der opfylder kriterierne i protokollen
• Kardiologisk vurdering: Baseline MUGA eller ekkokardiogram skal demonstrere LVEF 50 % eller mere
• Elektrokardiogram: Et enkelt screenings-EKG, taget inden for 14 dage efter registreringen, vil blive udført for at vurdere undersøgelsens egnethed. Patienter, hvis enkelt QTc-interval er ≤ 450 msek, er kvalificerede. Patienter, hvis QTc-interval er > 460 msek, er ikke kvalificerede. Hvis resultatet er > 450 msek og ≤ 460 msek, skal der udføres to yderligere EKG-aflæsninger, hver adskilt med mindst 5 minutter; i dette tilfælde skal hvert enkelt QTc-interval være ≤ 460 msek, og gennemsnittet af QTc-intervallerne skal være ≤ 450 msek. for at være berettiget.
• Patienten er ikke-hypertensiv eller har velkontrolleret hypertension (systolisk blodtryk < 140 mm Hg eller diastolisk tryk < 90 mm Hg).
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest bekræftet både ved screening og inden for 48 timer før dosering med undersøgelseslægemidlet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner med kvindelig partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret præventionsmetode, mens de får protokolspecificeret medicin og i 3 måneder efter ophør med medicineringen.
• Forsøgspersonerne skal være fri for enhver klinisk relevant sygdom (bortset fra gliom), der efter investigators mening ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller undersøgelsesevalueringerne.
• Forsøgspersonerne skal være i stand til at overholde doserings- og besøgsplanerne og acceptere at registrere medicintider nøjagtigt og konsekvent i en daglig dagbog.

FASE I-inklusionskriterier (følgende ændringer af de generelle berettigelseskriterier gælder kun for fase I-patienter):

• Patienter kan være blevet behandlet for et hvilket som helst antal tidligere tilbagefald. Tilbagefald er defineret som progression efter indledende behandling

FASE II-inklusionskriterier (fase II-patienter skal opfylde de generelle berettigelseskriterier samt følgende):

• Patienter må ikke have haft behandling for mere end 2 tidligere tilbagefald. (Hensigten er derfor, at patienterne ikke har haft mere end 3 tidligere behandlinger: initial og behandling for 2 tilbagefald.)
• Det er obligatorisk, at 15 ufarvede paraffinobjektglas eller 1 repræsentativ vævsblok er tilgængelige fra den oprindelige operation eller den endelige operation eller den operation, der er tættest på påbegyndelsen af ​​dette kliniske forsøg.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har modtaget tidligere behandling med anti-VEGF-målrettede midler eller med en hvilken som helst histon-deacetylase-hæmmer. (Forudgående behandling med valproinsyre mod anfald er tilladt, men kræver en udvaskning på mindst 14 dage før start af LBH589.) Selvom samtidig brug af følgende lægemidler ikke er tilladt i undersøgelsen, er tidligere brug tilladt, forudsat at patienterne overholder følgende obligatoriske udvaskningsperioder:

  jeg. Lægemidler med risiko for at forårsage TdP = 72 timer; ii. Warfarin = 7 dage.

• Anamnese med grad 2 trombocytopeni eller grad 3 neutropeni på ethvert tidligere regime.
• Tilstedeværelse af ≥ grad 2 perifer neuropati.
• Blødende diatese eller koagulopati
• Anamnese med intratumoral eller peritumoral blødning, hvis den behandlende læge skønner det væsentligt
• Behandling med warfarin. (For patienter, der har behov for antikoaguleringsbehandling, er kun terapeutiske lavmolekylære heparin- eller faktor Xa-hæmmere tilladt.)
• Patienter, der har modtaget et forsøgslægemiddel eller gennemgået større operationer < 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Enhver væsentlig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville kompromittere patientens evne til at tolerere denne terapi
• Patienter med enhver sygdom, der vil skjule toksicitet eller farligt ændre stofskifte
• Patienter med en anamnese med anden cancer (undtagen ikke-melanom hudkræft eller karcinom in situ i livmoderhalsen), medmindre de er i fuldstændig remission og ikke har modtaget behandling for den pågældende sygdom i mindst 3 år
• Nedsat hjertefunktion som beskrevet i protokollen
• Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >/= 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >/= 90 mmHg) og/eller tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sygdom inden for 6 måneder før dag 1
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før dag 1
• Patienter med uafklaret diarré > CTCAE grad 1
• Patienter med INR > 1,5
• Patienter med større operationer eller en betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1
• Patienter med enhver tilstand, der forringer deres evne til at sluge og/eller absorbere piller
• Samtidig brug af lægemidler med risiko for at forårsage torsades de pointes
• Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere i studiets behandlingsfase og inden for 72 timer før behandlingsstart
• Samtidig brug af potente CYP3A4/5-inducere under undersøgelsens behandlingsfase og inden for 2 uger før behandlingsstart
• Samtidig brug af enhver anti-cancerterapi eller strålebehandling eller ethvert andet forsøgsmiddel
• Patienter har kendt humant immundefektvirus (HIV) af hepatitis C-infektion (baselinetestning for HIV eller hepatitis C er ikke påkrævet)
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som LBH589 eller bevacizumab eller deres hjælpestoffer
• Patienten er i en situation eller tilstand, der efter investigatorens mening kan forstyrre optimal deltagelse i undersøgelsen
• Patienten har en betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før dag 1
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før dag 1
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Proteinuri som påvist ved et UPC-forhold på 1,0 eller derover ved screening
• Forsøgspersonen er gravid eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen