LBH589 und Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom

Einschlusskriterien:

• Geben Sie vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
• Sie haben der Veröffentlichung ihrer geschützten Gesundheitsinformationen zugestimmt und eine Genehmigung unterzeichnet.
• Muss mindestens 18 Jahre alt sein
• Karnofsky-Leistungsstatus 60 oder höher
• Lebenserwartung von mindestens 8 Wochen
• Histologische Diagnose von GBM, Gliosarkom, anaplastischem Astrozytom (AA), anaplastischem Oligodendrogliom (AO) oder anaplastischem gemischten Oligoastrozytom (AMO) (Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn die ursprüngliche Histologie ein Gliom niedrigeren Grades war)
• Eindeutiger Verlauf durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT). Ein Scan muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und mit einer Steroiddosis durchgeführt werden, die seit mindestens 5 Tagen stabil ist. (Zugelassen sind Patienten mit Rezidiven, die sich einer Resektion unterziehen und ohne messbare oder auswertbare Erkrankung zurückbleiben.)
• Bei den Patienten muss eine vorangegangene Strahlentherapie versagt haben und zwischen dem Abschluss der Strahlentherapie und dem Studieneintritt muss ein Zeitraum von mindestens 60 Tagen liegen.
• Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben. Die verbleibende Toxizität einer früheren Behandlung muss Grad 1 oder weniger betragen.
• Ausreichende Zeit zur Erholung von der vorherigen Therapie: 28 Tage von jedem Prüfpräparat, 28 Tage von der vorherigen zytotoxischen Therapie (außer 23 Tage von der vorherigen Temozolomid-Therapie, 14 Tage von der Vincristin-Therapie, 42 Tage von der Nitrosoharnstoff-Therapie, 21 Tage von der Procarbazin-Verabreichung) und 7 Tage für nicht zytotoxische Mittel.
• Bei Patienten mit vorheriger Therapie, zu der interstitielle Brachytherapie oder stereotaktische Radiochirurgie gehörten, muss anhand von Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Thallium-Scanning, MR-Spektroskopie oder chirurgischer Dokumentation der Erkrankung eine tatsächlich fortschreitende Erkrankung statt einer Strahlennekrose bestätigt werden.
• Probanden, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, solange alle folgenden Bedingungen zutreffen: a) vor Beginn der Therapie müssen seit der Operation 4 Wochen vergangen sein (die Probanden müssen sich von einem chirurgischen Trauma erholt haben). Es muss eine Wundheilung stattgefunden haben.) b) Eine Resterkrankung nach der Resektion eines rezidivierenden malignen Glioms ist für die Teilnahmeberechtigung nicht vorgeschrieben. Um das Ausmaß der postoperativen Resterkrankung zu beurteilen, sollte mindestens 4 Wochen nach der Operation und innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine MRT oder CT durchgeführt werden.
• Klinische Labortests innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, die die im Protokoll aufgeführten Kriterien erfüllen
• Kardiologische Beurteilung: Das Baseline-MUGA oder Echokardiogramm muss einen LVEF von 50 % oder mehr zeigen
• Elektrokardiogramm: Zur Beurteilung der Studienberechtigung wird ein einzelnes Screening-EKG durchgeführt, das innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung erstellt wird. Geeignet sind Patienten, deren einzelnes QTc-Intervall ≤ 450 ms beträgt. Patienten, deren QTc-Intervall > 460 ms beträgt, sind nicht teilnahmeberechtigt. Wenn das Ergebnis > 450 ms und ≤ 460 ms ist, sind zwei zusätzliche EKG-Messungen durchzuführen, jeweils im Abstand von mindestens 5 Minuten; In diesem Fall muss jedes einzelne QTc-Intervall ≤ 460 ms sein, um förderfähig zu sein, und der Durchschnitt der QTc-Intervalle muss ≤ 450 ms sein.
• Der Patient ist nicht hypertensiv oder hat eine gut kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck < 140 mm Hg oder diastolischer Druck < 90 mm Hg).
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss sowohl beim Screening als auch innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest bestätigt werden
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer medizinisch anerkannten Verhütungsmethode zustimmen, während sie protokollspezifische Medikamente erhalten und für 3 Monate nach Absetzen der Medikamente.
• Die Probanden müssen frei von klinisch relevanten Krankheiten (außer Gliomen) sein, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung der Studie oder Studienauswertungen beeinträchtigen würden.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, die Dosierungs- und Besuchspläne einzuhalten und sich bereit zu erklären, die Medikationszeiten genau und konsistent in einem täglichen Tagebuch aufzuzeichnen.

PHASE-I-Einschlusskriterien (die folgenden Änderungen an den allgemeinen Zulassungskriterien gelten nur für Phase-I-Patienten):

• Patienten können wegen einer beliebigen Anzahl früherer Rückfälle behandelt worden sein. Als Rückfall wird ein Fortschreiten nach der Ersttherapie bezeichnet

PHASE-II-Einschlusskriterien (Phase-II-Patienten müssen die allgemeinen Zulassungskriterien sowie Folgendes erfüllen):

• Die Patienten wurden möglicherweise nicht länger als 2 Mal zuvor mit einer Behandlung behandelt. (Die Absicht besteht daher darin, dass die Patienten nicht mehr als drei vorherige Therapien erhalten haben: Ersttherapie und Behandlung von zwei Rückfällen.)
• Es ist zwingend erforderlich, dass 15 ungefärbte Paraffinobjektträger oder 1 repräsentativer Gewebeblock von der ursprünglichen Operation oder der endgültigen Operation oder der Operation, die dem Beginn dieser klinischen Studie am nächsten liegt, verfügbar sind.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat zuvor eine Therapie mit zielgerichteten Anti-VEGF-Wirkstoffen oder mit Histon-Deacetylase-Inhibitoren erhalten. (Eine vorherige Behandlung mit Valproinsäure gegen Anfälle ist zulässig, erfordert jedoch eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen vor Beginn der LBH589.) Obwohl die gleichzeitige Einnahme der folgenden Medikamente in der Studie nicht erlaubt ist, ist eine vorherige Einnahme erlaubt, sofern die Patienten die folgenden obligatorischen Auswaschfristen einhalten:

  ich. Medikamente mit dem Risiko, TdP zu verursachen = 72 Stunden; ii. Warfarin = 7 Tage.

• Vorgeschichte einer Thrombozytopenie 2. Grades oder einer Neutropenie 3. Grades bei einer früheren Therapie.
• Vorliegen einer peripheren Neuropathie ≥ Grad 2.
• Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Anamnese einer intratumoralen oder peritumoralen Blutung, wenn diese vom behandelnden Arzt als signifikant erachtet wird
• Behandlung mit Warfarin. (Für Patienten, die eine Antikoagulationstherapie benötigen, sind nur therapeutische Heparin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht zulässig.)
• Patienten, die < 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation ein Prüfpräparat erhalten oder sich einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Alle schwerwiegenden medizinischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden können oder die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, diese Therapie zu vertragen
• Patienten mit einer Krankheit, die die Toxizität verschleiert oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändert
• Patienten mit einer anderen Krebserkrankung in der Vorgeschichte (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, sie befinden sich in vollständiger Remission und haben seit mindestens 3 Jahren keine Behandlung für diese bestimmte Krankheit erhalten
• Beeinträchtigte Herzfunktion, wie im Protokoll beschrieben
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >/= 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >/= 90 mmHg) und/oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Patienten mit ungelöstem Durchfall > CTCAE-Grad 1
• Patienten mit INR > 1,5
• Patienten mit einer größeren Operation oder einer schweren traumatischen Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1
• Patienten mit einer Erkrankung, die ihre Fähigkeit, Tabletten zu schlucken und/oder aufzunehmen, beeinträchtigt
• Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln besteht das Risiko, dass es zu Torsades de pointes kommt
• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung
• Gleichzeitige Anwendung einer Krebstherapie oder Strahlentherapie oder eines anderen Prüfpräparats
• Der Patient hat eine bekannte Hepatitis-C-Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (ein Basistest auf HIV oder Hepatitis C ist nicht erforderlich).
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie LBH589 oder Bevacizumab oder deren Hilfsstoffe zurückzuführen sind
• Der Patient befindet sich in einer Situation oder einem Zustand, der nach Ansicht des Prüfers eine optimale Teilnahme an der Studie beeinträchtigen kann
• Der Patient weist in der Vergangenheit eine erhebliche Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne auf
• Kernbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1
• Anamnese einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Proteinurie, nachgewiesen durch ein UPC-Verhältnis von 1,0 oder mehr beim Screening
• Die Testperson ist schwanger oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden