LBH589 en Bevacizumab bij patiënten met recidiverend hooggradig glioom

Inclusiecriteria:

• Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd.
• Ingestemd met en ondertekende een autorisatie voor het vrijgeven van hun beschermde gezondheidsinformatie.
• Moet 18 jaar of ouder zijn
• Karnofsky Prestatiestatus 60 of hoger
• Levensverwachting van minimaal 8 weken
• Histologische diagnose van GBM, gliosarcoom, anaplastisch astrocytoom (AA), anaplastisch oligodendroglioom (AO) of anaplastisch gemengd oligoastrocytoom (AMO) (Patiënten komen in aanmerking als de oorspronkelijke histologie een lagergradig glioom was)
• Ondubbelzinnige progressie door magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) scan. Een scan moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd en op een steroïddosis die minimaal 5 dagen stabiel is. (Patiënten met een recidief die een resectie ondergaan en geen meetbare of evalueerbare ziekte hebben, komen in aanmerking.)
• Patiënten moeten eerdere bestralingstherapie hebben gefaald en er moet een interval van meer dan of gelijk aan 60 dagen zijn vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot deelname aan het onderzoek.
• Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere therapie. Resttoxiciteit van een eerdere behandeling moet Graad 1 of lager zijn.
• Voldoende tijd voor herstel van eerdere therapie: 28 dagen na elk onderzoeksmiddel, 28 dagen na eerdere cytotoxische therapie (behalve 23 dagen na eerdere temozolomide, 14 dagen na vincristine, 42 dagen na nitrosourea, 21 dagen na toediening van procarbazine) en 7 dagen voor niet-cytotoxische middelen.
• Patiënten met eerdere therapie die interstitiële brachytherapie of stereotactische radiochirurgie omvatte, moeten bevestiging hebben van echte progressieve ziekte in plaats van stralingsnecrose op basis van positronemissietomografie (PET), thalliumscanning, MR-spectroscopie of chirurgische documentatie van ziekte.
• Proefpersonen die een recente resectie van een terugkerende of progressieve tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: a) voorafgaand aan het starten van de therapie moeten er 4 weken zijn verstreken sinds de operatie (de proefpersonen moeten hersteld zijn van een operatiegerelateerd trauma. Wondgenezing moet hebben plaatsgevonden.) b) residuele ziekte na resectie van recidiverend maligne glioom is niet verplicht om in aanmerking te komen. Om postoperatief de mate van residuele ziekte te beoordelen, dient minimaal 4 weken postoperatief en binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie een MRI of CT te worden gemaakt.
• Klinische laboratoriumtests binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving die voldoen aan de criteria vermeld in het protocol
• Cardiologische beoordeling: Baseline MUGA of echocardiogram moet LVEF 50% of hoger aantonen
• Elektrocardiogram: een enkele screening-ECG, genomen binnen 14 dagen na registratie, zal worden uitgevoerd om te beoordelen of u in aanmerking komt voor het onderzoek. Patiënten van wie het enkele QTc-interval ≤ 450 msec is, komen in aanmerking. Patiënten met een QTc-interval > 460 ms komen niet in aanmerking. Als het resultaat > 450 msec en ≤ 460 msec is, moeten twee extra ECG-metingen worden uitgevoerd, elk met een tussenpoos van minimaal 5 minuten; in dit geval moet elk individueel QTc-interval ≤ 460 msec zijn en moet het gemiddelde van de QTc-intervallen ≤ 450 msec zijn om in aanmerking te komen.
• Patiënt heeft geen hypertensie of heeft hypertensie die goed onder controle is (systolische bloeddruk < 140 mm Hg of diastolische druk < 90 mm Hg).
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben die zowel bij de screening als binnen 48 uur voorafgaand aan de dosering met het onderzoeksgeneesmiddel wordt bevestigd
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen een medisch aanvaarde anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het ontvangen van in het protocol gespecificeerde medicatie en gedurende 3 maanden na het stoppen van de medicatie.
• Proefpersonen moeten vrij zijn van enige klinisch relevante ziekte (anders dan glioom) die, naar de mening van de onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek of de onderzoeksevaluaties zou kunnen verstoren.
• Proefpersonen moeten in staat zijn zich te houden aan de doserings- en bezoekschema's en ermee instemmen om medicatietijden nauwkeurig en consistent in een dagelijks dagboek te noteren.

FASE I-opnamecriteria (de volgende wijzigingen aan de algemene geschiktheidscriteria zijn alleen van toepassing op fase I-patiënten):

• Patiënten kunnen zijn behandeld voor een willekeurig aantal eerdere terugvallen. Terugval wordt gedefinieerd als progressie na initiële therapie

FASE II-opnamecriteria (fase II-patiënten moeten voldoen aan de algemene criteria om in aanmerking te komen, evenals aan de volgende):

• Patiënten mogen voor niet meer dan 2 eerdere recidieven zijn behandeld. (Het is daarom de bedoeling dat patiënten niet meer dan 3 eerdere therapieën hebben gehad: initieel en behandeling voor 2 terugvallen.)
• Het is verplicht dat er 15 ongekleurde paraffine-objectglaasjes of 1 representatief weefselblok beschikbaar zijn van de oorspronkelijke operatie of definitieve operatie of de operatie die het dichtst bij de start van deze klinische proef ligt.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon is eerder behandeld met op VEGF gerichte middelen of met histondeacetylaseremmers. (Voorafgaande behandeling met valproïnezuur voor toevallen is toegestaan, maar vereist een wash-out van ten minste 14 dagen voorafgaand aan het starten met LBH589.) Hoewel gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen tijdens het onderzoek niet is toegestaan, is eerder gebruik toegestaan, op voorwaarde dat patiënten voldoen aan de volgende verplichte wash-out-periodes:

  i. Geneesmiddelen met risico op het veroorzaken van TdP = 72 uur; ii. Warfarine = 7 dagen.

• Voorgeschiedenis van graad 2 trombocytopenie of graad 3 neutropenie op elk eerder regime.
• Aanwezigheid van ≥ graad 2 perifere neuropathie.
• Bloedingsdiathese of coagulopathie
• Voorgeschiedenis van intratumorale of peritumorale bloeding indien significant geacht door de behandelend arts
• Behandeling met warfarine. (Voor patiënten die antistollingstherapie nodig hebben, zijn alleen therapeutische laagmoleculaire heparine of factor Xa-remmers toegestaan.)
• Patiënten die een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen of een grote operatie hebben ondergaan < 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Elke significante medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker niet voldoende onder controle kan worden gebracht met geschikte therapie of die het vermogen van de patiënt om deze therapie te verdragen in gevaar zou brengen
• Patiënten met een ziekte die de toxiciteit verhult of het geneesmiddelmetabolisme op gevaarlijke wijze verandert
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere vorm van kanker (behalve niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ van de cervix), tenzij in volledige remissie en gedurende minimaal 3 jaar geen behandeling voor die specifieke ziekte hebben gekregen
• Verminderde hartfunctie zoals beschreven in het protocol
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >/= 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk >/= 90 mmHg) en/of voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Significante vasculaire ziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1
• Patiënten met aanhoudende diarree > CTCAE graad 1
• Patiënten met INR > 1,5
• Patiënten met een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1
• Patiënten met een aandoening die hun vermogen om pillen door te slikken en/of op te nemen belemmert
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een risico op het veroorzaken van torsades de pointes
• Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling
• Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4/5-inductoren tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van de behandeling
• Gelijktijdig gebruik van een antikankertherapie of bestralingstherapie, of een ander onderzoeksmiddel
• Patiënten hebben een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C (basistesten voor HIV of hepatitis C zijn niet vereist)
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als LBH589 of bevacizumab, of hun hulpstoffen
• Patiënt bevindt zich in een situatie of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een optimale deelname aan het onderzoek kan belemmeren
• Patiënt heeft een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1
• Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 1
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Proteïnurie zoals aangetoond door een UPC-ratio van 1,0 of hoger bij screening
• De proefpersoon is zwanger of is van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek