LBH589 a bevacizumab u pacientů s recidivujícím gliomem vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

• Poskytněte písemný informovaný souhlas před účastí ve studii a veškerými souvisejícími prováděnými postupy.
• Souhlasili a podepsali oprávnění k vydání svých chráněných zdravotních informací.
• Musí být starší 18 let
• Karnofsky Performance Status 60 nebo vyšší
• Předpokládaná délka života minimálně 8 týdnů
• Histologická diagnóza GBM, gliosarkomu, anaplastického astrocytomu (AA), anaplastického oligodendrogliomu (AO) nebo anaplastického smíšeného oligoastrocytomu (AMO) (Pacienti jsou způsobilí, pokud původní histologie byl gliom nižšího stupně)
• Jednoznačná progrese zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT). Skenování musí být provedeno do 14 dnů před registrací a na dávce steroidu, která je stabilní po dobu alespoň 5 dnů. (Pacienti s recidivou, kteří podstoupí resekci a zůstanou bez měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění, jsou způsobilí.)
• Pacienti musí mít selhání předchozí radiační terapie a musí mít interval větší nebo rovný 60 dnům od dokončení radiační terapie do vstupu do studie.
• Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozí terapie. Zbytková toxicita z jakékoli předchozí léčby musí být stupně 1 nebo nižší.
• Dostatečná doba pro zotavení z předchozí léčby: 28 dnů od jakékoli hodnocené látky, 28 dnů od předchozí cytotoxické léčby (kromě 23 dnů po předchozí léčbě temozolomidem, 14 dnů po vinkristinu, 42 dnů po nitrosomočovinách, 21 dnů po podání prokarbazinu) a 7 dnů po necytotoxická činidla.
• Pacienti s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí mít potvrzení skutečného progresivního onemocnění spíše než radiační nekrózy na základě pozitronové emisní tomografie (PET), skenování thalia, MR spektroskopie nebo chirurgické dokumentace onemocnění.
• Subjekty, které nedávno podstoupily resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilé, pokud budou splněny všechny následující podmínky: a) před zahájením terapie musí uplynout 4 týdny od operace (subjekty se musí zotavit z traumatu souvisejícího s chirurgickým zákrokem. Musí dojít k hojení ran.) b) reziduální onemocnění po resekci recidivujícího maligního gliomu není pro způsobilost povinné. K posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by mělo být provedeno MRI nebo CT alespoň 4 týdny po operaci a do 14 dnů před registrací.
• Klinické laboratorní testy do 14 dnů před zařazením splňující kritéria uvedená v protokolu
• Kardiologické vyšetření: Základní MUGA nebo echokardiogram musí vykazovat LVEF 50 % nebo vyšší
• Elektrokardiogram: K posouzení způsobilosti ke studii bude proveden jeden screeningový EKG odebraný do 14 dnů od registrace. Vhodné jsou pacienti, jejichž jediný QTc interval je ≤ 450 msec. Pacienti, jejichž QTc interval je > 460 ms, nejsou vhodní. Pokud je výsledek > 450 ms a ≤ 460 ms, je třeba provést dvě další měření EKG, každé s odstupem nejméně 5 minut; v tomto případě musí být každý jednotlivý interval QTc ≤ 460 ms a průměr intervalů QTc musí být ≤ 450 ms.
• Pacient je nehypertenzní nebo má dobře kontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak < 140 mm Hg nebo diastolický tlak < 90 mm Hg).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test potvrzený jak při screeningu, tak do 48 hodin před podáním studovaného léku
• Subjekty ve fertilním věku a subjekty mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané metody antikoncepce během užívání léků specifikovaných protokolem a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.
• Subjekty nesmí mít žádné klinicky relevantní onemocnění (jiné než gliom), které by podle názoru zkoušejícího narušovalo provádění studie nebo hodnocení studie.
• Subjekty musí být schopny dodržovat dávkování a rozvrhy návštěv a souhlasit s přesným a konzistentním zaznamenáváním časů medikace do denního deníku.

Kritéria pro zařazení do FÁZE I (následující úpravy obecných kritérií způsobilosti se vztahují pouze na pacienty fáze I):

• Pacienti mohli být léčeni pro jakýkoli počet předchozích relapsů. Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii

Kritéria pro zařazení do FÁZE II (pacienti fáze II musí splňovat obecná kritéria způsobilosti a také následující):

• Pacienti mohli mít léčbu ne více než 2 předchozí relapsy. (Záměrem je proto, aby pacienti neměli více než 3 předchozí terapie: počáteční a léčbu 2 relapsů.)
• Je povinné, aby bylo k dispozici 15 nebarvených parafínových sklíček nebo 1 reprezentativní tkáňový blok z původního chirurgického zákroku nebo definitivního chirurgického zákroku nebo z chirurgického zákroku, který je nejblíže zahájení této klinické studie.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt podstoupil předchozí terapii anti-VEGF cílenými látkami nebo jakýmikoli inhibitory histondeacetylázy. (Předchozí léčba kyselinou valproovou pro záchvaty je povolena, ale vyžaduje vymývání nejméně 14 dní před zahájením léčby LBH589.) Přestože ve studii není povoleno současné užívání následujících léků, předchozí užívání je povoleno za předpokladu, že pacienti dodrží následující povinné vymývací lhůty:

  i. Drogy s rizikem způsobení TdP = 72 hodin; ii. Warfarin = 7 dní.

• Anamnéza trombocytopenie 2. stupně nebo neutropenie 3. stupně při jakémkoli předchozím režimu.
• Přítomnost periferní neuropatie ≥ 2. stupně.
• Krvácavá diatéza nebo koagulopatie
• Anamnéza intratumorálního nebo peritumorálního krvácení, pokud to ošetřující lékař považuje za významné
• Léčba warfarinem. (U pacientů vyžadujících antikoagulační léčbu jsou povoleny pouze terapeutické nízkomolekulární inhibitory heparinu nebo faktoru Xa.)
• Pacienti, kteří dostali jakýkoli hodnocený lék nebo podstoupili větší chirurgický zákrok < 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
• Jakákoli významná zdravotní onemocnění, která podle názoru zkoušejícího nelze adekvátně kontrolovat vhodnou terapií nebo by ohrozila schopnost pacienta tuto terapii tolerovat
• Pacienti s jakýmkoli onemocněním, které zakryje toxicitu nebo nebezpečně změní metabolismus léků
• Pacienti s anamnézou jakéhokoli jiného karcinomu (kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ), pokud nejsou v úplné remisi a nebyli léčeni pro toto konkrétní onemocnění po dobu minimálně 3 let
• Porucha srdeční funkce, jak je podrobně uvedeno v protokolu
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >/= 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >/= 90 mmHg) a/nebo předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Významné vaskulární onemocnění během 6 měsíců před 1. dnem
• Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před 1. dnem
• Pacienti s neřešeným průjmem > CTCAE stupeň 1
• Pacienti s INR > 1,5
• Pacienti s velkým chirurgickým zákrokem nebo významným traumatickým poraněním během 28 dnů před 1. dnem
• Pacienti s jakýmkoli stavem, který zhoršuje jejich schopnost polykat a/nebo absorbovat pilulky
• Současné užívání drog s rizikem vyvolání torsades de pointes
• Současné užívání inhibitorů CYP3A4 během léčebné fáze studie a do 72 hodin před zahájením léčby
• Současné užívání silných induktorů CYP3A4/5 během léčebné fáze studie a během 2 týdnů před zahájením léčby
• Současné užívání jakékoli protinádorové terapie nebo radiační terapie nebo jakéhokoli jiného zkoumaného činidla
• Pacienti mají známý virus lidské imunodeficience (HIV) s infekcí hepatitidou C (základní testování na HIV nebo hepatitidu C není vyžadováno)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako LBH589 nebo bevacizumab nebo jejich pomocné látky
• Pacient je v situaci nebo stavu, který podle názoru zkoušejícího může narušit optimální účast ve studii
• Pacient má významnou historii nedodržování léčebných režimů
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, během 7 dnů před 1. dnem
• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před 1. dnem
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Proteinurie prokázaná poměrem UPC 1,0 nebo vyšším při screeningu
• Subjekt je těhotný nebo zamýšlí otěhotnět během studie