LBH589 e Bevacizumab in pazienti con glioma ricorrente di alto grado

Criterio di inclusione:

• Fornire il consenso informato scritto prima della partecipazione allo studio e l'esecuzione di qualsiasi procedura correlata.
• Accettato e firmato un'autorizzazione per il rilascio delle loro informazioni sanitarie protette.
• Deve avere almeno 18 anni
• Karnofsky Performance Status 60 o superiore
• Aspettativa di vita di almeno 8 settimane
• Diagnosi istologica di GBM, gliosarcoma, astrocitoma anaplastico (AA), oligodendroglioma anaplastico (AO) o oligoastrocitoma misto anaplastico (AMO) (i pazienti sono idonei se l'istologia originale era glioma di grado inferiore)
• Progressione inequivocabile mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC). Una scansione deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con una dose di steroidi stabile da almeno 5 giorni. (Sono ammissibili i pazienti con recidiva sottoposti a resezione e lasciati senza malattia misurabile o valutabile.)
• I pazienti devono aver fallito la precedente radioterapia e devono avere un intervallo maggiore o uguale a 60 giorni dal completamento della radioterapia all'ingresso nello studio.
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente. La tossicità residua da qualsiasi trattamento precedente deve essere di grado 1 o inferiore.
• Tempo sufficiente per il recupero dalla terapia precedente: 28 giorni da qualsiasi agente sperimentale, 28 giorni dalla precedente terapia citotossica (tranne 23 giorni dalla precedente temozolomide, 14 giorni dalla vincristina, 42 giorni dalla nitrosourea, 21 giorni dalla somministrazione di procarbazina) e 7 giorni per agenti non citotossici.
• I pazienti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica devono avere la conferma della vera malattia progressiva piuttosto che della necrosi da radiazioni basata su tomografia a emissione di positroni (PET), scansione con tallio, spettroscopia RM o documentazione chirurgica della malattia.
• I soggetti sottoposti a recente resezione di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni: a) prima di iniziare la terapia, devono essere trascorse 4 settimane dall'intervento chirurgico (i soggetti devono essersi ripresi dal trauma correlato all'intervento chirurgico. La guarigione della ferita deve essere avvenuta.) b) la malattia residua dopo resezione di glioma maligno ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità. Per valutare l'estensione della malattia residua dopo l'intervento, una risonanza magnetica o TC deve essere eseguita almeno 4 settimane dopo l'intervento ed entro 14 giorni prima della registrazione.
• Test clinici di laboratorio entro 14 giorni prima dell'arruolamento che soddisfano i criteri elencati nel protocollo
• Valutazione cardiologica: il MUGA o l'ecocardiogramma al basale deve dimostrare una LVEF pari o superiore al 50%.
• Elettrocardiogramma: verrà eseguito un singolo ECG di screening, effettuato entro 14 giorni dalla registrazione, per valutare l'idoneità allo studio. Sono ammissibili i pazienti il ​​cui intervallo QTc singolo è ≤ 450 msec. I pazienti il ​​cui intervallo QTc è > 460 msec non sono idonei. Se il risultato è > 450 msec e ≤ 460 msec, devono essere eseguite due ulteriori letture ECG, ciascuna separata da almeno 5 minuti; in questo caso per essere eleggibile ogni singolo intervallo QTc deve essere ≤ 460 msec e la media degli intervalli QTc deve essere ≤ 450 msec.
• Il paziente non è iperteso o ha un'ipertensione ben controllata (pressione arteriosa sistolica < 140 mm Hg o pressione diastolica < 90 mm Hg).
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo confermato sia allo screening che entro 48 ore prima della somministrazione del farmaco in studio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettato dal punto di vista medico durante la somministrazione del farmaco specificato dal protocollo e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.
• I soggetti devono essere privi di qualsiasi malattia clinicamente rilevante (diversa dal glioma) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la conduzione dello studio o con le valutazioni dello studio.
• I soggetti devono essere in grado di aderire al dosaggio e agli orari delle visite e accettare di registrare i tempi dei farmaci in modo accurato e coerente in un diario giornaliero.

Criteri di inclusione della FASE I (le seguenti modifiche ai criteri generali di ammissibilità si applicano solo ai pazienti della Fase I):

• I pazienti possono essere stati trattati per qualsiasi numero di ricadute precedenti. La recidiva è definita come la progressione dopo la terapia iniziale

Criteri di inclusione di FASE II (i pazienti di fase II devono soddisfare i criteri generali di ammissibilità nonché i seguenti):

• I pazienti possono aver ricevuto un trattamento per non più di 2 ricadute precedenti. (L'intento quindi è che i pazienti non avessero più di 3 terapie precedenti: iniziale e trattamento per 2 ricadute.)
• È obbligatorio che siano disponibili 15 vetrini di paraffina non colorati o 1 blocco di tessuto rappresentativo dalla chirurgia originale o dalla chirurgia definitiva o dalla chirurgia più vicina all'inizio di questo studio clinico.

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia con agenti mirati anti-VEGF o con qualsiasi inibitore dell'istone deacetilasi. (Il trattamento precedente con acido valproico per le convulsioni è consentito ma richiede un periodo di sospensione di almeno 14 giorni prima di iniziare LBH589.) Sebbene l'uso concomitante dei seguenti farmaci non sia consentito nello studio, l'uso precedente è consentito, a condizione che i pazienti soddisfino i seguenti periodi obbligatori di sospensione:

  io. Farmaci con rischio di causare TdP = 72 ore; ii. Warfarin = 7 giorni.

• Storia di trombocitopenia di grado 2 o neutropenia di grado 3 in qualsiasi regime precedente.
• Presenza di neuropatia periferica di grado ≥ 2.
• Diatesi emorragica o coagulopatia
• Storia di emorragia intratumorale o peritumorale se ritenuta significativa dal medico curante
• Trattamento con warfarin. (Per i pazienti che richiedono terapia anticoagulante, sono consentiti solo inibitori terapeutici di eparina a basso peso molecolare o fattore Xa.)
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale o sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore <4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Qualsiasi malattia medica significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non può essere adeguatamente controllata con una terapia appropriata o comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare questa terapia
• Pazienti con qualsiasi malattia che oscuri la tossicità o alteri pericolosamente il metabolismo del farmaco
• Pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore (eccetto il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice), a meno che non siano in completa remissione e non abbiano ricevuto cure per quella particolare malattia per un minimo di 3 anni
• Funzione cardiaca compromessa come descritto nel protocollo
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >/= 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >/= 90 mmHg) e/o precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare significativa entro 6 mesi prima del giorno 1
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del Giorno 1
• Pazienti con diarrea irrisolta > grado CTCAE 1
• Pazienti con INR > 1,5
• Pazienti con intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1
• Pazienti con qualsiasi condizione che comprometta la loro capacità di deglutire e/o assorbire le pillole
• Uso concomitante di farmaci con rischio di provocare torsioni di punta
• Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 durante la fase di trattamento dello studio ed entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento
• Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5 durante la fase di trattamento dello studio ed entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
• Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia o qualsiasi altro agente sperimentale
• - I pazienti hanno un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota dell'epatite C (non è richiesto il test di riferimento per l'HIV o l'epatite C)
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a LBH589 o bevacizumab o ai loro eccipienti
• Il paziente si trova in una situazione o condizione che, a parere dello sperimentatore, può interferire con una partecipazione ottimale allo studio
• Il paziente ha una storia significativa di non conformità ai regimi medici
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima del Giorno 1
• Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Proteinuria come dimostrato da un rapporto UPC di 1,0 o superiore allo screening
• Il soggetto è incinta o intende rimanere incinta durante lo studio