LBH589 i bewacyzumab u pacjentów z nawracającym glejakiem wysokiego stopnia

Kryteria przyjęcia:

• Wyrazić pisemną świadomą zgodę przed udziałem w badaniu i wykonaniem wszelkich powiązanych procedur.
• Zgodzili się i podpisali upoważnienie do ujawnienia ich chronionych informacji zdrowotnych.
• Musi mieć ukończone 18 lat
• Karnofsky Status wydajności 60 lub wyższy
• Oczekiwana długość życia co najmniej 8 tygodni
• Rozpoznanie histologiczne GBM, glejaka, gwiaździaka anaplastycznego (AA), skąpodrzewiaka anaplastycznego (AO) lub anaplastycznego skąpodrzewiakogwiaździaka mieszanego (AMO) (pacjenci kwalifikują się, jeśli pierwotnym histologicznie był glejak o niższym stopniu złośliwości)
• Jednoznaczna progresja za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT). Badanie należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją i na dawce steroidu, która była stabilna przez co najmniej 5 dni. (Pacjenci z nawrotem, którzy przeszli resekcję i zostali pozostawieni bez mierzalnej lub możliwej do oceny choroby, kwalifikują się).
• Pacjenci muszą mieć nieudaną wcześniejszą radioterapię i muszą mieć przerwę większą lub równą 60 dni od zakończenia radioterapii do włączenia do badania.
• Pacjenci musieli wyleczyć się z toksycznych skutków wcześniejszej terapii. Resztkowa toksyczność z jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia musi być stopnia 1 lub niższego.
• Wystarczający czas do wyzdrowienia po wcześniejszej terapii: 28 dni od jakiegokolwiek leku badanego, 28 dni od wcześniejszej terapii cytotoksycznej (z wyjątkiem 23 dni od wcześniejszego temozolomidu, 14 dni od winkrystyny, 42 dni od nitrozomocznika, 21 dni od podania prokarbazyny) i 7 dni dla środki niecytotoksyczne.
• Pacjenci poddani wcześniejszej terapii, która obejmowała brachyterapię śródmiąższową lub radiochirurgię stereotaktyczną, muszą mieć potwierdzenie rzeczywistej progresji choroby, a nie martwicy popromiennej, na podstawie pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), skanowania talem, spektroskopii MR lub dokumentacji chirurgicznej choroby.
• Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję guza nawrotowego lub postępującego, będą kwalifikować się, o ile spełnione zostaną wszystkie poniższe warunki: a) przed rozpoczęciem terapii muszą upłynąć 4 tygodnie od operacji (pacjenci muszą wyleczyć się z urazu związanego z operacją. Musi nastąpić zagojenie rany.) b) choroba resztkowa po resekcji nawracającego glejaka złośliwego nie jest wymagana do zakwalifikowania. Aby ocenić rozległość choroby resztkowej po operacji, MRI lub CT należy wykonać co najmniej 4 tygodnie po operacji iw ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Kliniczne badania laboratoryjne w ciągu 14 dni przed zapisem spełniające kryteria wymienione w protokole
• Ocena kardiologiczna: Wyjściowe badanie MUGA lub echokardiogram musi wykazywać LVEF 50% lub więcej
• Elektrokardiogram: Pojedyncze badanie przesiewowe EKG, wykonane w ciągu 14 dni od rejestracji, zostanie wykonane w celu oceny kwalifikacji do badania. Kwalifikują się pacjenci, u których pojedynczy odstęp QTc wynosi ≤ 450 ms. Pacjenci, u których odstęp QTc wynosi > 460 ms, nie kwalifikują się. Jeżeli wynik jest > 450 ms i ≤ 460 ms, należy wykonać dwa dodatkowe odczyty EKG, każdy w odstępie co najmniej 5 minut; w tym przypadku, aby kwalifikować się, każdy indywidualny odstęp QTc musi wynosić ≤ 460 ms, a średnia odstępów QTc musi wynosić ≤ 450 ms.
• Pacjent nie ma nadciśnienia lub ma dobrze kontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe < 140 mm Hg lub rozkurczowe < 90 mm Hg).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego potwierdzonego zarówno podczas badania przesiewowego, jak i w ciągu 48 godzin przed podaniem dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerką w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanej metody antykoncepcji podczas przyjmowania leków określonych w protokole i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
• Uczestnicy muszą być wolni od jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby (innej niż glejak), która w opinii badacza mogłaby zakłócić prowadzenie badania lub ocenę badania.
• Pacjenci muszą być w stanie przestrzegać harmonogramów dawkowania i wizyt oraz zgodzić się na dokładne i konsekwentne zapisywanie czasu przyjmowania leków w dzienniku.

Kryteria włączenia do FAZY I (poniższe modyfikacje ogólnych kryteriów kwalifikacji mają zastosowanie wyłącznie do pacjentów fazy I):

• Pacjenci mogli być leczeni z powodu dowolnej liczby wcześniejszych nawrotów. Nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii

Kryteria włączenia do FAZY II (pacjenci fazy II muszą spełniać ogólne kryteria kwalifikacyjne oraz poniższe):

• Pacjenci mogli być leczeni przez nie więcej niż 2 wcześniejsze nawroty. (Intencją jest zatem, aby pacjenci mieli nie więcej niż 3 wcześniejsze terapie: początkową i leczenie 2 nawrotów.)
• Obowiązkowe jest, aby dostępnych było 15 niebarwionych szkiełek parafinowych lub 1 reprezentatywny bloczek tkanki z pierwotnego zabiegu chirurgicznego lub zabiegu ostatecznego lub zabiegu najbliższego rozpoczęciu tego badania klinicznego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent otrzymał wcześniej terapię środkami ukierunkowanymi anty-VEGF lub dowolnymi inhibitorami deacetylazy histonowej. (Uprzednie leczenie kwasem walproinowym w przypadku napadów padaczkowych jest dozwolone, ale wymaga wypłukania co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem LBH589.) Chociaż jednoczesne stosowanie następujących leków jest niedozwolone podczas badania, wcześniejsze stosowanie jest dozwolone, pod warunkiem, że pacjenci spełniają następujące obowiązkowe okresy wypłukiwania:

  I. Leki z ryzykiem wywołania TdP = 72 godz.; II. Warfaryna = 7 dni.

• Historia trombocytopenii stopnia 2 lub neutropenii stopnia 3 w jakimkolwiek wcześniejszym schemacie leczenia.
• Obecność neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2.
• Skaza krwotoczna lub koagulopatia
• Historia krwotoku do guza lub okołoguza, jeśli lekarz prowadzący uzna to za istotne
• Leczenie warfaryną. (W przypadku pacjentów wymagających leczenia przeciwkrzepliwego dozwolone są wyłącznie terapeutyczne heparyny drobnocząsteczkowe lub inhibitory czynnika Xa).
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakikolwiek badany lek lub przeszli poważną operację < 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Wszelkie istotne choroby medyczne, które w opinii badacza nie mogą być odpowiednio kontrolowane za pomocą odpowiedniej terapii lub mogłyby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania tej terapii
• Pacjenci z jakąkolwiek chorobą, która przesłania toksyczność lub niebezpiecznie zmienia metabolizm leków
• Pacjenci z historią jakiegokolwiek innego nowotworu (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy), chyba że są w całkowitej remisji i nie byli leczeni na tę konkretną chorobę przez co najmniej 3 lata
• Upośledzona czynność serca, jak wyszczególniono w protokole
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >/= 140 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >/= 90 mmHg) i/lub wcześniejszy przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie
• Istotna choroba naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1
• Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1
• Pacjenci z nieuleczalną biegunką > stopnia 1. wg CTCAE
• Pacjenci z INR > 1,5
• Pacjenci po poważnej operacji lub poważnym urazie w ciągu 28 dni przed 1. dniem
• Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem, które upośledza ich zdolność do połykania i/lub wchłaniania tabletek
• Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 podczas fazy leczenia w badaniu oraz w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 podczas fazy leczenia w badaniu i w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
• Jednoczesne stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii lub jakiegokolwiek innego badanego środka
• U pacjentów stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (wyjściowe badanie w kierunku HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C nie jest wymagane)
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do LBH589 lub bewacyzumabu lub ich substancji pomocniczych
• Pacjent znajduje się w sytuacji lub stanie, który zdaniem badacza może zakłócić optymalny udział w badaniu
• Pacjent ma znaczącą historię nieprzestrzegania zaleceń lekarskich
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed 1. dniem
• Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Białkomocz wykazany przez stosunek UPC wynoszący 1,0 lub więcej podczas badania przesiewowego
• Uczestnik jest w ciąży lub zamierza zajść w ciążę podczas badania