LBH589 и бевацизумаб у пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности

Критерии включения:

• Предоставьте письменное информированное согласие до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.
• Согласились и подписали разрешение на раскрытие их защищенной медицинской информации.
• Должно быть 18 лет или старше
• Karnofsky Performance Status 60 или выше
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 8 недель
• Гистологический диагноз ГБМ, глиосаркомы, анапластической астроцитомы (АА), анапластической олигодендроглиомы (АО) или анапластической смешанной олигоастроцитомы (АМО) (пациенты подходят, если исходная гистология была глиомой более низкой степени злокачественности)
• Однозначное прогрессирование по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). Сканирование должно быть выполнено в течение 14 дней до регистрации и при стабильной дозе стероидов в течение не менее 5 дней. (Пациенты с рецидивом, перенесшие резекцию и оставшиеся без измеримого или оцениваемого заболевания, имеют право на участие.)
• У пациентов должна быть неудачная предыдущая лучевая терапия, и должен пройти интервал не менее 60 дней с момента завершения лучевой терапии до включения в исследование.
• Пациенты должны оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии. Остаточная токсичность от любого предыдущего лечения должна быть степени 1 или ниже.
• Достаточное время для восстановления после предыдущей терапии: 28 дней от любого исследуемого агента, 28 дней от предшествующей цитотоксической терапии (за исключением 23 дней от предшествующей темозоломида, 14 дней от винкристина, 42 дня от нитрозомочевины, 21 дня от введения прокарбазина) и 7 дней для нецитотоксические агенты.
• Пациенты с предшествующей терапией, которая включала интерстициальную брахитерапию или стереотаксическую радиохирургию, должны иметь подтверждение истинного прогрессирующего заболевания, а не радиационного некроза, основанное на позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), таллиевом сканировании, МР-спектроскопии или хирургической документации заболевания.
• Субъекты, перенесшие недавнюю резекцию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, будут иметь право на участие, если применимы все следующие условия: а) до начала терапии должно пройти 4 недели после операции (субъекты должны оправиться от хирургической травмы). Должно произойти заживление ран.) б) резидуальное заболевание после резекции рецидивирующей злокачественной глиомы не является обязательным условием для включения в исследование. Чтобы оценить степень остаточного заболевания после операции, МРТ или КТ следует провести не менее чем через 4 недели после операции и в течение 14 дней до регистрации.
• Клинические лабораторные анализы в течение 14 дней до зачисления, соответствующие критериям, перечисленным в протоколе.
• Кардиологическая оценка: исходная MUGA или эхокардиограмма должны демонстрировать ФВ ЛЖ 50% или выше.
• Электрокардиограмма: для оценки права на участие в исследовании будет проведена однократная скрининговая ЭКГ, снятая в течение 14 дней после регистрации. Пациенты, у которых одиночный интервал QTc составляет ≤ 450 мсек, имеют право на участие. Пациенты, у которых интервал QTc > 460 мс, не подходят. Если результат > 450 мс и ≤ 460 мс, необходимо выполнить два дополнительных измерения ЭКГ, каждое из которых отделено друг от друга не менее чем 5 минутами; в этом случае, чтобы иметь право на участие, каждый отдельный интервал QTc должен быть ≤ 460 мс, а среднее значение интервалов QTc должно быть ≤ 450 мс.
• У пациента нет гипертонии или имеется хорошо контролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление < 140 мм рт. ст. или диастолическое давление < 90 мм рт. ст.).
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность, подтвержденный как при скрининге, так и в течение 48 часов до введения дозы исследуемого препарата.
• Субъекты женского пола детородного возраста и субъекты мужского пола с партнершей детородного возраста должны согласиться использовать принятый с медицинской точки зрения метод контрацепции во время приема лекарств, указанных в протоколе, и в течение 3 месяцев после прекращения приема лекарств.
• Субъекты не должны иметь каких-либо клинически значимых заболеваний (кроме глиомы), которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению исследования или оценке исследования.
• Субъекты должны быть в состоянии придерживаться графиков дозирования и посещений, а также соглашаться точно и последовательно записывать время приема лекарств в ежедневном дневнике.

Критерии включения в ЭТАП I (следующие изменения общих критериев приемлемости применяются только к пациентам Фазы I):

• Пациенты могли лечиться от любого количества предшествующих рецидивов. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии.

Критерии включения ФАЗЫ II (пациенты фазы II должны соответствовать общим критериям приемлемости, а также следующим):

• Пациенты могли получать лечение не более чем по поводу 2 предшествующих рецидивов. (Поэтому цель состоит в том, чтобы у пациентов было не более 3 предшествующих терапий: начальная и лечение 2 рецидивов.)
• Обязательно наличие 15 неокрашенных парафиновых предметных стекол или 1 репрезентативного блока тканей из оригинальной хирургии, радикальной хирургии или хирургии, ближайшей к началу данного клинического исследования.

Критерий исключения:

• Субъект ранее проходил терапию препаратами, направленными против VEGF, или любыми ингибиторами гистондеацетилазы. (Предварительное лечение судорог вальпроевой кислотой разрешено, но требует вымывания не менее чем за 14 дней до начала LBH589.) Несмотря на то, что одновременное применение следующих препаратов не допускается в ходе исследования, предварительное применение разрешено при условии, что пациенты соблюдают следующие обязательные периоды вымывания:

  я. Наркотики с риском вызвать TdP = 72 часа; II. Варфарин = 7 дней.

• Тромбоцитопения 2-й степени или нейтропения 3-й степени в анамнезе при любом предшествующем режиме.
• Наличие периферической нейропатии ≥ 2 степени.
• Кровоточащий диатез или коагулопатия
• Внутриопухолевые или перитуморальные кровоизлияния в анамнезе, если лечащий врач сочтет их значительными
• Лечение варфарином. (Для пациентов, нуждающихся в антикоагулянтной терапии, разрешены только терапевтические низкомолекулярные гепарины или ингибиторы фактора Ха.)
• Пациенты, которые получали какой-либо исследуемый препарат или перенесли серьезное хирургическое вмешательство менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
• Любые серьезные медицинские заболевания, которые, по мнению исследователя, не поддаются адекватному контролю с помощью соответствующей терапии или могут поставить под угрозу способность пациента переносить эту терапию.
• Пациенты с любым заболеванием, которое может скрыть токсичность или опасно изменить метаболизм лекарств.
• Пациенты с любым другим раком в анамнезе (кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки), если только они не находятся в состоянии полной ремиссии и не получали лечения по этому конкретному заболеванию в течение как минимум 3 лет.
• Нарушение функции сердца, как указано в протоколе
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >/= 140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >/= 90 мм рт.ст.) и/или гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Значительное сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до 1-го дня
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до 1-го дня
• Пациенты с неразрешившейся диареей > CTCAE степени 1
• Пациенты с МНО > 1,5
• Пациенты с серьезной операцией или серьезной травмой в течение 28 дней до 1-го дня
• Пациенты с любым состоянием, которое ухудшает их способность глотать и/или поглощать таблетки
• Одновременное применение препаратов с риском возникновения torsades de pointes
• Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 на этапе лечения в исследовании и в течение 72 часов до начала лечения
• Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4/5 на этапе лечения в исследовании и в течение 2 недель до начала лечения
• Одновременное применение любой противораковой терапии или лучевой терапии или любого другого исследуемого агента
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) инфекции гепатита С (базовое тестирование на ВИЧ или гепатит С не требуется)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с LBH589 или бевацизумабом или их вспомогательными веществами.
• Пациент находится в ситуации или состоянии, которое, по мнению исследователя, может помешать оптимальному участию в исследовании.
• Пациент имеет значительный анамнез несоблюдения медицинских режимов
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до 1-го дня
• Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до 1-го дня
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Протеинурия, о чем свидетельствует коэффициент UPC 1,0 или выше при скрининге.
• Субъект беременна или намеревается забеременеть во время исследования