LBH589 e Bevacizumabe em Pacientes com Glioma de Alto Grau Recorrente

Critério de inclusão:

• Fornecer consentimento informado por escrito antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados a serem realizados.
• Concordou e assinou uma autorização para a divulgação de suas informações de saúde protegidas.
• Deve ter 18 anos de idade ou mais
• Karnofsky Performance Status 60 ou superior
• Expectativa de vida de pelo menos 8 semanas
• Diagnóstico histológico de GBM, gliossarcoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO) ou oligoastrocitoma misto anaplásico (AMO) (os pacientes são elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau)
• Progressão inequívoca por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC). Uma varredura deve ser realizada dentro de 14 dias antes do registro e em uma dose de esteróide estável por pelo menos 5 dias. (Pacientes com recorrência que passam por ressecção e ficam sem doença mensurável ou avaliável são elegíveis.)
• Os pacientes devem ter falhado na radioterapia anterior e devem ter um intervalo maior ou igual a 60 dias desde a conclusão da radioterapia até a entrada no estudo.
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior. A toxicidade residual de qualquer tratamento anterior deve ser de Grau 1 ou inferior.
• Tempo suficiente para recuperação da terapia anterior: 28 dias de qualquer agente experimental, 28 dias de terapia citotóxica anterior (exceto 23 dias de temozolomida anterior, 14 dias de vincristina, 42 dias de nitrosoureas, 21 dias de administração de procarbazina) e 7 dias para agentes não citotóxicos.
• Pacientes com terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica devem ter confirmação de doença progressiva verdadeira, em vez de necrose por radiação, com base em tomografia por emissão de pósitrons (PET), escaneamento com tálio, espectroscopia por RM ou documentação cirúrgica da doença.
• Indivíduos que passaram por ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis desde que todas as seguintes condições se apliquem: a) antes de iniciar a terapia, 4 semanas devem ter decorrido desde a cirurgia (Os indivíduos devem ter se recuperado de trauma relacionado à cirurgia. A cicatrização da ferida precisa ter ocorrido.) b) doença residual após ressecção de glioma maligno recorrente não é obrigatória para elegibilidade. Para avaliar a extensão da doença residual no pós-operatório, uma ressonância magnética ou tomografia computadorizada deve ser realizada pelo menos 4 semanas após a cirurgia e 14 dias antes do registro.
• Testes laboratoriais clínicos dentro de 14 dias antes da inscrição que atendam aos critérios listados no protocolo
• Avaliação cardiológica: MUGA basal ou ecocardiograma deve demonstrar LVEF 50% ou superior
• Eletrocardiograma: Um único ECG de triagem, feito dentro de 14 dias após o registro, será realizado para avaliar a elegibilidade do estudo. Os pacientes cujo intervalo QTc único é ≤ 450 ms são elegíveis. Os pacientes cujo intervalo QTc é > 460 ms não são elegíveis. Se o resultado for > 450 mseg e ≤ 460 mseg, duas leituras adicionais de ECG devem ser realizadas, cada uma com pelo menos 5 minutos de intervalo; neste caso, para ser elegível, cada intervalo QTc individual deve ser ≤ 460 ms e a média dos intervalos QTc deve ser ≤ 450 ms.
• O paciente não é hipertenso ou tem hipertensão bem controlada (pressão arterial sistólica < 140 mm Hg ou pressão diastólica < 90 mm Hg).
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo confirmado na triagem e dentro de 48 horas antes da dosagem com o medicamento do estudo
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino com parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceito enquanto recebem a medicação especificada pelo protocolo e por 3 meses após interromper a medicação.
• Os participantes devem estar livres de qualquer doença clinicamente relevante (exceto glioma) que, na opinião do investigador, interfira na condução do estudo ou nas avaliações do estudo.
• Os indivíduos devem ser capazes de cumprir os horários de dosagem e visita, e concordar em registrar os horários de medicação de forma precisa e consistente em um diário.

Critérios de inclusão da FASE I (as seguintes modificações nos critérios gerais de elegibilidade se aplicam apenas aos pacientes da Fase I):

• Os pacientes podem ter sido tratados por qualquer número de recaídas anteriores. A recaída é definida como progressão após a terapia inicial

Critérios de inclusão da FASE II (os pacientes da fase II devem atender aos critérios gerais de elegibilidade, bem como os seguintes):

• Os pacientes podem ter recebido tratamento para não mais de 2 recaídas anteriores. (A intenção, portanto, é que os pacientes não tenham mais de 3 terapias anteriores: inicial e tratamento para 2 recaídas.)
• É obrigatório que 15 lâminas de parafina não coradas ou 1 bloco de tecido representativo estejam disponíveis da cirurgia original ou da cirurgia definitiva ou da cirurgia mais próxima do início deste ensaio clínico.

Critério de exclusão:

• O sujeito recebeu terapia anterior com agentes direcionados anti-VEGF ou com quaisquer inibidores de histona desacetilase. (O tratamento prévio com ácido valpróico para convulsões é permitido, mas requer uma pausa de pelo menos 14 dias antes de iniciar o LBH589.) Embora o uso concomitante dos seguintes medicamentos não seja permitido no estudo, o uso anterior é permitido, desde que os pacientes cumpram os seguintes períodos de washout obrigatórios:

  eu. Drogas com risco de causar TdP = 72 h; ii. Varfarina = 7 dias.

• História de trombocitopenia de grau 2 ou neutropenia de grau 3 em qualquer regime anterior.
• Presença de neuropatia periférica ≥ grau 2.
• Diátese hemorrágica ou coagulopatia
• História de hemorragia intratumoral ou peritumoral, se considerada significativa pelo médico assistente
• Tratamento com varfarina. (Para pacientes que necessitam de terapia anticoagulante, somente heparina terapêutica de baixo peso molecular ou inibidores do fator Xa são permitidos.)
• Pacientes que receberam qualquer medicamento experimental ou foram submetidos a cirurgia de grande porte < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Quaisquer doenças médicas significativas que, na opinião do investigador, não possam ser adequadamente controladas com terapia apropriada ou que comprometam a capacidade do paciente de tolerar esta terapia
• Pacientes com qualquer doença que obscureça a toxicidade ou altere perigosamente o metabolismo da droga
• Pacientes com histórico de qualquer outro tipo de câncer (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que em remissão completa e não tenham recebido tratamento para essa doença específica por um período mínimo de 3 anos
• Função cardíaca prejudicada conforme detalhado no protocolo
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >/= 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >/= 90 mmHg) e/ou história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular significativa dentro de 6 meses antes do Dia 1
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Dia 1
• Pacientes com diarreia não resolvida > CTCAE grau 1
• Pacientes com INR > 1,5
• Pacientes com cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao Dia 1
• Pacientes com qualquer condição que prejudique sua capacidade de engolir e/ou absorver comprimidos
• Uso concomitante de medicamentos com risco de causar torsades de pointes
• Uso concomitante de inibidores do CYP3A4 durante a fase de tratamento do estudo e nas 72 horas anteriores ao início do tratamento
• Uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4/5 durante a fase de tratamento do estudo e dentro de 2 semanas antes do início do tratamento
• Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia ou qualquer outro agente experimental
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) da hepatite C (testes iniciais para HIV ou hepatite C não são necessários)
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a LBH589 ou bevacizumabe, ou seus excipientes
• O paciente está em uma situação ou condição que, na opinião do investigador, pode interferir na participação ideal no estudo
• O paciente tem uma história significativa de não adesão aos regimes médicos
• Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, no prazo de 7 dias antes do Dia 1
• História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Dia 1
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Proteinúria demonstrada por uma relação UPC de 1,0 ou superior na triagem
• O sujeito está grávida ou pretende engravidar durante o estudo