LBH589 og Bevacizumab hos pasienter med tilbakevendende høygradig gliom

Inklusjonskriterier:

• Gi skriftlig informert samtykke før deltakelse i studien og eventuelle relaterte prosedyrer som utføres.
• Godkjent og signert en autorisasjon for utgivelse av deres beskyttede helseinformasjon.
• Må være 18 år eller eldre
• Karnofsky Performance Status 60 eller høyere
• Forventet levealder på minst 8 uker
• Histologisk diagnose av GBM, gliosarkom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO) eller anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) (pasienter er kvalifisert hvis den opprinnelige histologien var lavere grads gliom)
• Utvetydig progresjon ved magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT). En skanning må utføres innen 14 dager før registrering og på en steroiddose som har vært stabil i minst 5 dager. (Pasienter med residiv som gjennomgår reseksjon og blir stående uten målbar eller evaluerbar sykdom er kvalifisert.)
• Pasienter må ha mislykket tidligere strålebehandling og må ha et intervall på større enn eller lik 60 dager fra fullført strålebehandling til studiestart.
• Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandling. Gjenværende toksisitet fra tidligere behandling må være grad 1 eller lavere.
• Tilstrekkelig tid for restitusjon fra tidligere behandling: 28 dager fra ethvert undersøkelsesmiddel, 28 dager fra tidligere cytotoksisk behandling (unntatt 23 dager fra tidligere temozolomid, 14 dager fra vinkristin, 42 dager fra nitrosoureas, 21 dager fra prokarbazinadministrasjon), og 7 dager for ikke-cytotoksiske midler.
• Pasienter med tidligere behandling som inkluderte interstitiell brakyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi må ha bekreftelse på sann progressiv sykdom i stedet for strålingsnekrose basert på positronemisjonstomografi (PET), talliumskanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk dokumentasjon av sykdom.
• Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder: a) Før behandlingsstart må det ha gått 4 uker siden operasjonen (pasientene må ha kommet seg etter kirurgisk-relatert traume. Sårheling må ha skjedd.) b) gjenværende sykdom etter reseksjon av tilbakevendende malignt gliom er ikke obligatorisk for kvalifisering. For å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør MR eller CT gjøres minst 4 uker postoperativt og innen 14 dager før registrering.
• Kliniske laboratorietester innen 14 dager før påmelding oppfyller kriteriene oppført i protokollen
• Kardiologisk vurdering: Baseline MUGA eller ekkokardiogram må vise LVEF 50 % eller høyere
• Elektrokardiogram: Et enkelt screening-EKG, tatt innen 14 dager etter registrering, vil bli utført for å vurdere studiekvalifisering. Pasienter hvis enkelt QTc-intervall er ≤ 450 msek er kvalifisert. Pasienter hvis QTc-intervall er > 460 msek er ikke kvalifisert. Hvis resultatet er > 450 msek og ≤ 460 msek, skal to ekstra EKG-avlesninger utføres, hver med minst 5 minutter atskilt; i dette tilfellet for å være kvalifisert, må hvert enkelt QTc-intervall være ≤ 460 msek og gjennomsnittet av QTc-intervallene må være ≤ 450 msek.
• Pasienten er ikke-hypertensiv eller har godt kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk < 140 mm Hg eller diastolisk trykk < 90 mm Hg).
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest bekreftet både ved screening og innen 48 timer før dosering med studiemedikamentet
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner med kvinnelig partner i fertil alder må samtykke i å bruke en medisinsk akseptert prevensjonsmetode mens de får protokollspesifisert medisin, og i 3 måneder etter avsluttet medisinering.
• Forsøkspersonene må være fri for enhver klinisk relevant sykdom (annet enn gliom) som etter etterforskerens mening vil forstyrre gjennomføringen av studien eller studieevalueringene.
• Forsøkspersonene må være i stand til å overholde doserings- og besøksplanene, og samtykke i å registrere medisineringstider nøyaktig og konsekvent i en daglig dagbok.

FASE I-inkluderingskriterier (følgende modifikasjoner av de generelle kvalifikasjonskriteriene gjelder kun for fase I-pasienter):

• Pasienter kan ha blitt behandlet for et hvilket som helst antall tidligere tilbakefall. Tilbakefall er definert som progresjon etter innledende behandling

FASE II-inkluderingskriterier (fase II-pasienter må oppfylle de generelle kvalifikasjonskriteriene i tillegg til følgende):

• Pasienter kan ha hatt behandling for ikke mer enn 2 tidligere tilbakefall. (Intensjonen er derfor at pasientene ikke hadde mer enn 3 tidligere behandlinger: initial og behandling for 2 tilbakefall.)
• Det er obligatorisk at 15 ufargede parafinobjektglass eller 1 representativ vevsblokk er tilgjengelig fra original kirurgi eller definitiv kirurgi eller operasjonen nærmest initiering av denne kliniske studien.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har mottatt tidligere behandling med anti-VEGF-målrettede midler eller med noen histon-deacetylase-hemmere. (Tidligere behandling med valproinsyre for anfall er tillatt, men krever utvasking i minst 14 dager før oppstart av LBH589.) Selv om samtidig bruk av følgende legemidler ikke er tillatt i studien, er tidligere bruk tillatt, forutsatt at pasientene oppfyller følgende obligatoriske utvaskingsperioder:

  Jeg. Legemidler med risiko for å forårsake TdP = 72 timer; ii. Warfarin = 7 dager.

• Anamnese med grad 2 trombocytopeni eller grad 3 nøytropeni på et tidligere regime.
• Tilstedeværelse av ≥ grad 2 perifer nevropati.
• Blødende diatese eller koagulopati
• Anamnese med intratumoral eller peritumoral blødning hvis behandlende lege anser det som viktig
• Behandling med warfarin. (For pasienter som trenger antikoagulasjonsbehandling, er kun terapeutiske lavmolekylære heparin- eller faktor Xa-hemmere tillatt.)
• Pasienter som har mottatt et undersøkelseslegemiddel eller gjennomgått større operasjoner < 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Eventuelle betydelige medisinske sykdommer som etter etterforskerens mening ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med passende terapi eller som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere denne behandlingen
• Pasienter med en hvilken som helst sykdom som vil skjule toksisitet eller farlig endre legemiddelmetabolismen
• Pasienter med en historie med annen kreft (unntatt ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen), med mindre de er i fullstendig remisjon og ikke har mottatt behandling for den spesielle sykdommen på minimum 3 år
• Nedsatt hjertefunksjon som beskrevet i protokollen
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >/= 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >/= 90 mmHg) og/eller tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sykdom innen 6 måneder før dag 1
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før dag 1
• Pasienter med uløst diaré > CTCAE grad 1
• Pasienter med INR > 1,5
• Pasienter med større operasjoner eller en betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1
• Pasienter med enhver tilstand som svekker deres evne til å svelge og/eller absorbere piller
• Samtidig bruk av legemidler med risiko for å forårsake torsades de pointes
• Samtidig bruk av CYP3A4-hemmere under behandlingsfasen av studien og innen 72 timer før behandlingsstart
• Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-induktorer under behandlingsfasen av studien og innen 2 uker før behandlingsstart
• Samtidig bruk av kreftbehandling eller strålebehandling, eller andre undersøkelsesmidler
• Pasienter har kjent humant immunsviktvirus (HIV) av hepatitt C-infeksjon (grunnlinjetesting for HIV eller hepatitt C er ikke nødvendig)
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som LBH589 eller bevacizumab, eller deres hjelpestoffer
• Pasienten er i en situasjon eller tilstand som etter etterforskerens mening kan forstyrre optimal deltakelse i studien
• Pasienten har en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før dag 1
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før dag 1
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Proteinuri som demonstrert ved et UPC-forhold på 1,0 eller høyere ved screening
• Forsøkspersonen er gravid eller har til hensikt å bli gravid under studien