Une étude sur l'acide zolédronique, la pravastatine et le lonafarnib pour les patients atteints de progeria
11 juin 2019 mis à jour par: Monica E. Kleinman, Boston Children's Hospital
Une étude pilote de phase II sur l'acide zolédronique, la pravastatine et le lonafarnib (SCH66336) pour les patients atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) et de laminopathies progéroïdes
Il s'agit d'un essai de faisabilité ouvert à un seul bras.
Une combinaison de deux agents oraux (pravastatine et lonafarnib) et d'un agent intraveineux (IV) (acide zolédronique) sera administrée aux doses et au calendrier actuellement appliqués en pédiatrie.
Ces agents ciblent tous les voies de farnésylation à différents points.
Notre objectif est d'inhiber la farnésylation de la lamine anormale, la protéine responsable de la maladie dans le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria et les laminopathies progéroïdes (ci-après "progeria").
Les médicaments comprendront l'acide zolédronique bisphosphonate intraveineux, la pravastatine, un inhibiteur oral de la co-réductase HMG, et le lonafarnib (SCH 66336), un inhibiteur oral de la farnésyltransférase (FTI).
Les patients atteints de progéria génétiquement confirmée seront éligibles à ce protocole.
Le traitement sera initié pour une durée de 4 semaines et pourra être prolongé en fonction de la tolérance.
Cette étude évaluera la faisabilité de ce schéma thérapeutique au cours des 4 premières semaines.
S'il est toléré pendant 4 semaines, les patients peuvent être traités avec ce régime jusqu'à 6 mois.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les progérias sont des maladies rares du « vieillissement prématuré » dans lesquelles les enfants meurent d'une athérosclérose grave entraînant des accidents vasculaires cérébraux et des crises cardiaques. C'est une maladie multisystémique avec des marqueurs cliniques objectifs pour la progression de la maladie. Ceux-ci comprennent des anomalies de la croissance et de la composition corporelle, de la densité minérale osseuse, de la fonction articulaire, de la fonction endocrinienne, de l'alopécie et des maladies vasculaires. Il n'existe actuellement aucune thérapie prouvée efficace pour l'un des aspects progressifs et délétères de ce trouble.
La progeria est causée par un défaut génétique du gène LMNA, codant pour la protéine nucléaire lamine A. La lamine A est normalement exprimée par la plupart des cellules différenciées et nécessite une farnésylation post-traductionnelle pour s'incorporer dans la membrane nucléaire. Cet essai propose d'utiliser trois agents (acide zolédronique, pravastatine et lonafarnib) pour inhiber la farnésylation de la lamine anormale, la protéine responsable de la maladie chez Progeria. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la faisabilité de l'administration intraveineuse d'acide zolédronique, de pravastatine orale et de lonafarnib oral, aux patients atteints de Progeria pendant au moins 4 semaines.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
5
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Children's Hospital Boston
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-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic génétique : Tous les patients doivent subir une analyse mutationnelle confirmatoire montrant une mutation du gène de la lamine A.
- Les patients doivent présenter des signes cliniques de progeria selon l'équipe d'essai clinique.
- Les patients doivent être disposés et capables de venir à Boston pour des études et des examens appropriés au début de l'étude et à la semaine 4 de l'étude.
- Le patient doit avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie par les paramètres de l'étude
Critère d'exclusion:
- Outre les médicaments utilisés dans ce protocole, les autres médicaments destinés à traiter la Progeria sont exclus. Les médicaments pour traiter les symptômes de la Progeria sont autorisés.
- Les patients ne doivent pas prendre de médicaments qui affectent de manière significative le métabolisme du lonafarnib au moment où ils commencent le lonafarnib.
- Le patient ne doit avoir aucune infection non contrôlée.
- Les sujets qui ont une hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des excipients inclus dans la formulation ne doivent pas être traités.
- Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme de contraception médicalement acceptée pendant l'étude et jusqu'à 10 semaines après le traitement. Il est permis aux patientes de prendre des contraceptifs oraux ou d'autres méthodes hormonales pendant le traitement par lonafarnib.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Acide zolédronique, pravastatine et lonafarnib
Lonafarnib; Acide zolédronique; Pravastatine
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Les gélules de lonafarnib doivent être administrées par voie orale deux fois par jour environ toutes les 12 heures.
Le dosage du lonafarnib commencera à 150 mg/m2 par voie orale deux fois par jour.
Les niveaux de dose sont de 150, 115, 90 et 70 mg/m2.
Les patients présentant une toxicité significative de grade 3 ou 4 liée au médicament et ne répondant pas à l'interruption du traitement ou aux mesures de soins de soutien verront leur dose réduite d'un niveau de dose.
Autres noms:
L'acide zolédronique sera administré par voie intraveineuse à la première semaine de cet essai de traitement.
L'administration de la première semaine consistera en une perfusion sur une période de 30 minutes, 0,0125 mg/kg de poids corporel.
Autres noms:
La pravastatine commencera à 5 mg par voie orale une fois par jour pour les enfants pesant moins de 10 kg et à 10 mg par voie orale une fois par jour pour les enfants pesant 10 kg ou plus.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la faisabilité de l'administration intraveineuse d'acide zolédronique, de pravastatine orale et de lonafarnib oral aux patients atteints de progeria pendant au moins 4 semaines.
Délai: 4 semaines
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La faisabilité a été évaluée en déterminant le nombre de participants présentant des événements indésirables survenus au cours de l'étude de 4 semaines.
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4 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Décrire toute toxicité aiguë et chronique associée au traitement des patients atteints de progéria avec l'association d'acide zolédronique, de pravastatine et de lonafarnib
Délai: 4 semaines
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Nombre de participants présentant des toxicités aiguës et chroniques associées au traitement de patients progeria avec la combinaison d'acide zolédronique, de pravastatine et de lonafarnib
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4 semaines
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Pour rechercher quelles études cliniques et de laboratoire sont nécessaires pour surveiller ou modifier le traitement afin de prévenir une toxicité inacceptable
Délai: 4 semaines
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Le nombre de participants avec CBC anormal avec panel diff, LFT, fonctions rénales et panels lipidiques.
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4 semaines
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Évaluer la pharmacocinétique du lonafarnib chez les patients atteints de progeria.
Délai: 4 semaines
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4 semaines
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Pour tester l'inhibition de la farnésylation HDJ-2 dans les leucocytes du sang périphérique (PBL)
Délai: 4 semaines
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4 semaines
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Obtenir des données cliniques et de laboratoire de base afin que des mesures d'efficacité à plus long terme soient réalisables si le traitement se poursuit au-delà de la période d'étude de faisabilité de 4 semaines.
Délai: 4 semaines
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Le nombre de participants dont les données cliniques et de laboratoire de base ont été obtenues.
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4 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Mark W Kieran, MD, PhD, Dana-Farber Cancer Institute; Boston Children's Hospital
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Gordon LB, Massaro J, D'Agostino RB Sr, Campbell SE, Brazier J, Brown WT, Kleinman ME, Kieran MW; Progeria Clinical Trials Collaborative. Impact of farnesylation inhibitors on survival in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Circulation. 2014 Jul 1;130(1):27-34. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008285. Epub 2014 May 2.
- Gordon LB, Kleinman ME, Massaro J, D'Agostino RB Sr, Shappell H, Gerhard-Herman M, Smoot LB, Gordon CM, Cleveland RH, Nazarian A, Snyder BD, Ullrich NJ, Silvera VM, Liang MG, Quinn N, Miller DT, Huh SY, Dowton AA, Littlefield K, Greer MM, Kieran MW. Clinical Trial of the Protein Farnesylation Inhibitors Lonafarnib, Pravastatin, and Zoledronic Acid in Children With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Circulation. 2016 Jul 12;134(2):114-25. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022188.
- Fisher MJ, Avery RA, Allen JC, Ardern-Holmes SL, Bilaniuk LT, Ferner RE, Gutmann DH, Listernick R, Martin S, Ullrich NJ, Liu GT; REiNS International Collaboration. Functional outcome measures for NF1-associated optic pathway glioma clinical trials. Neurology. 2013 Nov 19;81(21 Suppl 1):S15-24. doi: 10.1212/01.wnl.0000435745.95155.b8.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 mars 2009
Achèvement primaire (Réel)
1 avril 2009
Achèvement de l'étude (Réel)
1 avril 2009
Dates d'inscription aux études
Première soumission
8 avril 2009
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
8 avril 2009
Première publication (Estimation)
9 avril 2009
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
13 juin 2019
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
11 juin 2019
Dernière vérification
1 juin 2019
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies métaboliques
- Maladie
- Maladies génétiques, innées
- Métabolisme, erreurs innées
- Laminopathies
- Syndrome
- Progéria
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites
- Agents anticholestérolémiants
- Agents hypolipidémiants
- Agents de régulation des lipides
- Inhibiteurs de l'hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase
- Agents de conservation de la densité osseuse
- Pravastatine
- Acide zolédronique
- Lonafarnib
Autres numéros d'identification d'étude
- 09-02-0074
- P06087 (Autre identifiant: Schering-Plough)
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