Een studie van zoledroninezuur, pravastatine en lonafarnib voor patiënten met progeria
11 juni 2019 bijgewerkt door: Monica E. Kleinman, Boston Children's Hospital
Een fase II-pilotstudie van zoledroninezuur, pravastatine en lonafarnib (SCH66336) voor patiënten met het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom (HGPS) en progeroïde laminopathieën
Dit is een open-label eenarmige haalbaarheidsstudie.
Een combinatie van twee orale middelen (pravastatine en lonafarnib) en één intraveneus (IV) middel (zoledroninezuur) zal worden toegediend in doseringen en volgens een schema dat momenteel wordt toegepast in de kindergeneeskunde.
Deze middelen richten zich allemaal op verschillende punten op farnesyleringsroutes.
Ons doel is farnesylering van abnormale lamin, het ziekteverwekkende eiwit bij het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom en progeroïde laminopathieën (hierna "progeria" genoemd) te remmen.
De geneesmiddelen omvatten het intraveneuze bisfosfonaat zoledroninezuur, orale HMG-co-reductaseremmer pravastatine en de orale farnesyltransferaseremmer (FTI) lonafarnib (SCH 66336).
Patiënten met genetisch bevestigde progeria komen in aanmerking voor dit protocol.
De behandeling duurt 4 weken en kan worden verlengd afhankelijk van de verdraagbaarheid.
Deze studie zal de haalbaarheid van dit behandelingsregime in de eerste 4 weken beoordelen.
Als het gedurende 4 weken wordt verdragen, kunnen patiënten tot 6 maanden met dit regime worden behandeld.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Progeria's zijn zeldzame "voortijdige verouderingsziekten" waarbij kinderen sterven aan ernstige atherosclerose die leidt tot beroertes en hartaanvallen. Het is een multisysteemziekte met objectieve klinische markers voor ziekteprogressie. Deze omvatten afwijkingen in groei en lichaamssamenstelling, botmineraaldichtheid, gewrichtsfunctie, endocriene functie, alopecia en vaatziekten. Er is momenteel geen bewezen effectieve therapie voor een van de progressieve en schadelijke aspecten van deze aandoening.
Progeria wordt veroorzaakt door een gendefect in het gen LMNA, dat codeert voor het nucleaire eiwit lamin A. Lamin A wordt normaal tot expressie gebracht door de meeste gedifferentieerde cellen en vereist posttranslationele farnesylatie om in het kernmembraan te worden opgenomen. Deze proef stelt voor om drie middelen (zoledroninezuur, pravastatine en lonafarnib) te gebruiken om farnesylatie van abnormale lamine, het ziekteverwekkende eiwit in Progeria, te remmen. Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de haalbaarheid van intraveneuze toediening van zoledroninezuur, orale pravastatine en orale lonafarnib aan patiënten met Progeria gedurende minimaal 4 weken.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
5
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Genetische diagnose: Alle patiënten moeten een bevestigende mutatieanalyse hebben die mutatie in het lamin A-gen aantoont.
- Patiënten moeten klinische tekenen van progeria vertonen volgens het klinische onderzoeksteam.
- Patiënten moeten bereid en in staat zijn om naar Boston te komen voor passende studies en onderzoeken bij aanvang van de studie en in week 4 van de studie.
- De patiënt moet een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd door studieparameters
Uitsluitingscriteria:
- Behalve de medicijnen die in dit protocol worden gebruikt, zijn andere medicijnen die gericht zijn op de behandeling van Progeria uitgesloten. Geneesmiddelen om de symptomen van Progeria te behandelen zijn toegestaan.
- Patiënten mogen geen medicijnen gebruiken die het metabolisme van lonafarnib aanzienlijk beïnvloeden op het moment dat ze met lonafarnib beginnen.
- De patiënt mag geen ongecontroleerde infectie hebben.
- Proefpersonen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze overgevoelig zijn voor een van de hulpstoffen in de formulering, mogen niet worden behandeld.
- Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een medisch aanvaarde vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en tot 10 weken na de behandeling. Vrouwelijke patiënten mogen tijdens de behandeling met lonafarnib orale anticonceptiva of andere hormonale methoden gebruiken.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Zoledroninezuur, Pravastatine en Lonafarnib
Lonafarnib; Zoledroninezuur; Pravastatine
|
Lonafarnib-capsules moeten tweemaal daags oraal worden toegediend, ongeveer om de 12 uur.
De dosering van Lonafarnib zal beginnen met tweemaal daags 150 mg/m2 via de mond.
De dosisniveaus zijn 150, 115, 90 en 70 mg/m2.
Bij patiënten die significante geneesmiddelgerelateerde graad 3 of 4 toxiciteit ervaren en niet reageren op onderbreking van de behandeling of ondersteunende zorgmaatregelen, wordt de dosis verlaagd met één dosisniveau.
Andere namen:
Zoledroninezuur zal intraveneus worden toegediend in week één van deze behandelingsproef.
De toediening in week één zal bestaan uit één infusie gedurende een periode van 30 minuten, 0,0125 mg/kg lichaamsgewicht.
Andere namen:
Pravastatine zal beginnen met 5 mg oraal eenmaal daags voor kinderen die minder dan 10 kg wegen, en 10 mg oraal eenmaal daags voor kinderen die 10 kg of meer wegen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de haalbaarheid van intraveneuze toediening van zoledroninezuur, orale pravastatine en orale lonafarnib aan patiënten met progeria gedurende minimaal 4 weken
Tijdsspanne: 4 weken
|
De haalbaarheid werd beoordeeld door het aantal deelnemers te bepalen met bijwerkingen die zich voordeden in de loop van de 4 weken durende studie.
|
4 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om alle acute en chronische toxiciteiten te beschrijven die verband houden met de behandeling van Progeria-patiënten met de combinatie van zoledroninezuur, pravastatine en lonafarnib
Tijdsspanne: 4 weken
|
Aantal deelnemers met acute en chronische toxiciteit geassocieerd met de behandeling van progeriapatiënten met de combinatie van zoledroninezuur, pravastatine en lonafarnib
|
4 weken
|
|
Om te onderzoeken welke klinische en laboratoriumonderzoeken nodig zijn om de therapie te controleren of te wijzigen om onaanvaardbare toxiciteit te voorkomen
Tijdsspanne: 4 weken
|
Het aantal deelnemers met abnormale CBC met diff-panel, LFT's, nierfuncties en lipidenpanels.
|
4 weken
|
|
Om de farmacokinetiek van Lonafarnib bij patiënten met Progeria te beoordelen.
Tijdsspanne: 4 weken
|
4 weken
|
|
|
Testen op de remming van HDJ-2-farnesylatie in perifere bloedleukocyten (PBL)
Tijdsspanne: 4 weken
|
4 weken
|
|
|
Om basislijn klinische en laboratoriumgegevens te verkrijgen, zodat metingen van werkzaamheid op langere termijn haalbaar zijn als de behandeling wordt voortgezet na de haalbaarheidsonderzoeksperiode van 4 weken.
Tijdsspanne: 4 weken
|
Het aantal deelnemers van wie baseline klinische en laboratoriumgegevens zijn verkregen.
|
4 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Mark W Kieran, MD, PhD, Dana-Farber Cancer Institute; Boston Children's Hospital
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Gordon LB, Massaro J, D'Agostino RB Sr, Campbell SE, Brazier J, Brown WT, Kleinman ME, Kieran MW; Progeria Clinical Trials Collaborative. Impact of farnesylation inhibitors on survival in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Circulation. 2014 Jul 1;130(1):27-34. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008285. Epub 2014 May 2.
- Gordon LB, Kleinman ME, Massaro J, D'Agostino RB Sr, Shappell H, Gerhard-Herman M, Smoot LB, Gordon CM, Cleveland RH, Nazarian A, Snyder BD, Ullrich NJ, Silvera VM, Liang MG, Quinn N, Miller DT, Huh SY, Dowton AA, Littlefield K, Greer MM, Kieran MW. Clinical Trial of the Protein Farnesylation Inhibitors Lonafarnib, Pravastatin, and Zoledronic Acid in Children With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Circulation. 2016 Jul 12;134(2):114-25. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022188.
- Fisher MJ, Avery RA, Allen JC, Ardern-Holmes SL, Bilaniuk LT, Ferner RE, Gutmann DH, Listernick R, Martin S, Ullrich NJ, Liu GT; REiNS International Collaboration. Functional outcome measures for NF1-associated optic pathway glioma clinical trials. Neurology. 2013 Nov 19;81(21 Suppl 1):S15-24. doi: 10.1212/01.wnl.0000435745.95155.b8.
Nuttige links
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 maart 2009
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 april 2009
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 april 2009
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
8 april 2009
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
8 april 2009
Eerst geplaatst (Schatting)
9 april 2009
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
13 juni 2019
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
11 juni 2019
Laatst geverifieerd
1 juni 2019
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Metabole ziekten
- Ziekte
- Genetische ziekten, aangeboren
- Metabolisme, aangeboren fouten
- Laminopathieën
- Syndroom
- Progeria
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Antimetabolieten
- Middelen tegen cholesterol
- Hypolipidemische middelen
- Vetregulerende middelen
- Hydroxymethylglutaryl-CoA-reductaseremmers
- Behoudsmiddelen voor botdichtheid
- Pravastatine
- Zoledroninezuur
- Lonafarnib
Andere studie-ID-nummers
- 09-02-0074
- P06087 (Andere identificatie: Schering-Plough)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .