Essai KRAS sur le cancer colorectal métastatique de type sauvage

Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique vivent plus longtemps et manquent d'options thérapeutiques en raison de leur résistance à la maladie. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) a été validé comme cible thérapeutique dans le cancer colorectal (CRC). La liaison du ligand à l'EGFR active les voies de signalisation RAS/RAF/MAPK, STAT et PI3K/AKT, qui modulent ensemble la prolifération, l'adhésion, la migration et la survie cellulaires. Les anticorps anti-EGFR ciblés cetuximab et panitumumab administrés en monothérapie dans le CCR ont montré des taux de réponse d'environ 9 % et 17 % respectivement (Amado et al., 2008 ; Saltz et al., 2004). Le panitumumab en monothérapie a été approuvé pour une utilisation dans le cancer colorectal de troisième ligne et il a été démontré qu'il améliore la survie sans progression par rapport aux soins de soutien. Une analyse plus approfondie du sous-ensemble a montré que le taux de réponse de 17 % était limité aux patients atteints de tumeurs KRAS de type sauvage uniquement et que ce groupe (environ 60 à 70 % de tous les patients atteints de CCR) devrait être pris en compte pour une étude plus approfondie (Amado et al., 2008). Selon le registre du Huntsman Cancer Hospital, les patients atteints d'un cancer colorectal constituent le groupe de maladies le plus important au sein de notre groupe de cancer gastro-intestinal et nombre d'entre eux ont ou évolueront éventuellement avec le traitement disponible ou sont ou deviendront intolérants aux effets secondaires des traitements de deuxième ligne tels que la neuropathie à l'oxaliplatine ou diarrhée induite par l'irinotécan, mais sont encore candidats au traitement.

Au laboratoire, grâce à des études de recherche translationnelle, nous espérons identifier la réexpression ou une réduction de la méthylation du promoteur de gènes impliqués dans les voies suppresseurs de tumeurs connues pour être importantes dans le cancer colorectal (CRC) ou impliquées dans la voie de signalisation EGFR. Les gènes candidats que nous évaluerons comprendront des gènes décrits dans des études antérieures comme étant associés au phénotype de méthylation des îlots CpG (CIMP) ainsi que des gènes précédemment signalés comme étant hyperméthylés en association avec une néoplasie colorectale. Ceux-ci incluront APC, les membres de la famille SFRP, CDH-1 (e-cadhérine) et p16 (Belshaw et al., 2008 ; Lind et al., 2004 ; Suehiro et al., 2008). D'autres gènes plus spécifiques à la signalisation EGFR ou KRAS qui seront évalués incluent : RASSF1A, un gène suppresseur de tumeur connu pour être hyperméthylé dans plusieurs cancers humains, y compris le CRC, est parfois associé au type sauvage KRAS et lorsqu'il est réduit au silence par méthylation, il permet l'activation du RAS (Kang et al., 2006 ; Oliveira et al., 2005) ; SOX17, un membre de la superfamille des facteurs de transcription connu pour être hyperméthylé dans le CCR et entraîner une perturbation de la signalisation Wnt (Zhang et al., 2008) ; SOCS-1, un régulateur négatif de STAT3, un ligand activateur de l'EGFR dont il a été démontré qu'il est réduit au silence par hyperméthylation et permet une signalisation constitutive via l'EGFR (Lee et al., 2006) ; et PTEN, un suppresseur de tumeur qui antagonise la voie de signalisation PI3K-AKT/PKB en déphosphorylant les phosphoinositides (Noro et al., 2007). D'autres gènes candidats peuvent être découverts ou ajoutés sur la base de données préliminaires et de recherches en cours. L'analyse de la méthylation et les modifications du modèle d'expression génique seront effectuées à l'aide d'une PCR spécifique à la méthylation et d'un séquençage au bisulfite de gènes connus pour être impliqués dans les voies de signalisation de l'EGFR et la néoplasie colorectale, comme décrit ci-dessus. Nous disposons de données antérieures issues de nos propres travaux ainsi que d'autres suggérant que l'utilisation d'un agent hypométhylant peut resensibiliser les cellules cancéreuses du côlon aux agents thérapeutiques (Karpf et al., 1999 ; Morita et al., 2006). La composante translationnelle de cette recherche sera soutenue par une subvention translationnelle institutionnelle accordée à la PI, Kimberly Jones, à compter du 1er juillet 2008. Ces informations peuvent aider à identifier d'autres cibles importantes et permettre la conception de meilleures combinaisons thérapeutiques. Nous prévoyons d'effectuer ces tests sur des échantillons sanguins et buccaux hebdomadaires pendant que les patients sont sous traitement, sur des cellules épithéliales prélevées sur des éruptions cutanées associées au panitumumab, et sur des échantillons de tumeurs archivés ou biopsiés lorsqu'ils sont disponibles (à partir du test KRAS (obligatoire) et en fin de traitement facultatif biopsie).

Le profil pharmacocinétique de la décitabine a été bien décrit et offre plusieurs schémas posologiques possibles réalisables pour la pratique clinique et en association avec d'autres agents. La décitabine est actuellement testée en association avec des agents cytotoxiques standards. Il a montré une certaine activité dans les tumeurs solides, cependant, la myélosuppression est un effet secondaire courant, en particulier lorsqu'il est administré en même temps qu'un autre traitement myélosuppresseur (carboplatine) (Appleton et al., 2007 ; Plimack et al., 2007). Nous proposons une nouvelle étude utilisant la décitabine en combinaison avec un agent biologique ciblé non myélosuppresseur ainsi que l'administration séquentielle plutôt que simultanée pour essayer de maximiser l'effet du deuxième médicament en le dosant pendant la fenêtre de déméthylation. Dans l'étude de recherche de dose rapportée par Appleton et al., ils ont recommandé une dose de 90 mg/m2 sur 6 heures tous les 28 jours, mais sont montés jusqu'à 135 mg/m2 et l'ont combiné avec du carboplatine (Appleton et al., 2007). Nous avons choisi une dose de 45 mg/m2 de décitabine tous les 14 jours en fonction de son innocuité et de son équivalence biologique rapportées dans cette étude. Aucune toxicité hématologique de grade 3 ou 4 n'a été observée chez 3 patients perfusés avec 45 mg/m2 de décitabine suivis de 5 ASC de carboplatine ; il y a eu 1 épisode de leucopénie de grade 3 et 1 de neutropénie de grade 3 chez 4 patients perfusés avec 45 mg/m2 de décitabine suivis de 6 ASC de carboplatine (Appleton et al., 2007). À la dose la plus élevée de 90 mg/m2 avec 5 ASC de carboplatine chez 13 patients, 5 épisodes de leucopénie ou de neutropénie de grade 4 ont été observés ; chez 10 patients avec 90 mg/m2 et 6 ASC de carboplatine, il y a eu 4 épisodes de leucopénie ou de neutropénie de grade 4. La perfusion proposée sur 2 heures ne doit pas créer de toxicités de vitesse de perfusion et sera un calendrier que les patients toléreront. Les perfusions quotidiennes à faible dose utilisées dans les troubles hématologiques peuvent être efficaces, mais la chimiothérapie intraveineuse quotidienne a un impact significatif sur la qualité de vie du patient. La décitabine a également une demi-vie d'élimination de 30 minutes, elle nettoiera donc rapidement le corps. L'administration proposée de la décitabine en deux fois, à la moitié de la dose, sur une période de 28 jours devrait être mieux tolérée que les 90 mg/m2 associés au carboplatine. La toxicité myélosuppressive qui est la principale toxicité de la décitabine devrait être moins importante car elle n'est pas associée à un deuxième agent myélosuppresseur comme elle l'était avec le carboplatine. La décitabine à faible dose (45 mg/m2) a des effets hypométhylants presque équivalents à 90 mg/m2 dans le sang et les cellules buccales. L'administration plus fréquente (toutes les 2 semaines versus toutes les 4 semaines) devrait maintenir l'effet hypométhylant à une dose plus faible. De plus, nous proposons un nouveau schéma posologique dans lequel notre deuxième agent, le panitumumab, sera administré sur des semaines alternées et ciblant la voie de l'EGFR lorsqu'il est hypométhylé à partir du traitement antérieur par la décitabine. Notre travail, ainsi que d'autres, a démontré que l'hypométhylation spécifique du promoteur est observée 8 à 14 jours après le début du traitement et que l'ADN génomique revient aux niveaux de base 28 à 35 jours après le début du traitement (Appleton et al., 2007 ; Samlowski et al., 2005, Kantarjian, 2007 #23).

Nous évaluerons également la réponse clinique et la survie sans progression (PFS) et les comparerons à des témoins historiques de patients traités par le panitumumab en monothérapie. Si la combinaison peut être administrée en toute sécurité et que des réponses sont égales ou meilleures que les données sur le panitumumab en monothérapie, nous planifierons un essai multicentrique de phase II de plus grande envergure.