KRAS野生型転移性結腸直腸がん試験

転移性結腸直腸がん患者は、耐病性のために長生きし、治療の選択肢が不足しています。 上皮成長因子受容体 (EGFR) は、結腸直腸癌 (CRC) の治療標的として検証されています。 EGFR へのリガンド結合は、RAS/RAF/MAPK、STAT、および PI3K/AKT シグナル伝達経路を活性化し、これらが一緒になって細胞の増殖、接着、移動、および生存を調節します。 CRC の単剤療法として投与された抗 EGFR 標的抗体セツキシマブおよびパニツムマブは、それぞれ約 9% および 17% の応答率を示しました (Amado et al., 2008; Saltz et al., 2004)。 単剤パニツムマブは、結腸直腸がんの第 3 選択治療での使用が承認されており、支持療法よりも無増悪生存期間が改善することが示されています。 さらなるサブセット分析では、17% の応答率が KRAS 野生型腫瘍の患者のみに限定されており、このグループ (全 CRC 患者の約 60-70%) はさらなる研究のために考慮されるべきであることが示されました (Amado et al., 2008)。 Huntsman Cancer Hospital レジストリによると、結腸直腸がん患者は消化器がんグループ内で最大の疾患グループであり、多くの人が利用可能な治療を受けているか、最終的に進行するか、またはオキサリプラチン神経障害などの二次治療の副作用に耐えられないか、または耐えられなくなります。イリノテカンは下痢を誘発したが、依然として治療の候補である.

ラボでは、トランスレーショナル リサーチ研究を通じて、結腸直腸癌 (CRC) で重要であることが知られている、または EGFR シグナル伝達経路に関与することが知られている腫瘍抑制経路に関与する遺伝子の再発現またはプロモーター メチル化の減少を特定したいと考えています。 我々が評価する候補遺伝子には、以前の研究でCpGアイランドメチル化表現型（CIMP）に関連するとして記載された遺伝子、および結腸直腸腫瘍に関連して過剰メチル化されることが以前に報告された遺伝子が含まれます。 これらには、APC、SFRP ファミリー メンバー、CDH-1 (e-カドヘリン)、および p16 が含まれます (Belshaw et al., 2008; Lind et al., 2004; Suehiro et al., 2008)。 評価される EGFR または KRAS シグナル伝達により特異的な他の遺伝子には以下が含まれます: RASSF1A は、CRC を含むいくつかのヒト癌で高メチル化されることが知られている腫瘍抑制遺伝子であり、KRAS 野生型と関連することがあり、メチル化によってサイレンシングされると RAS 活性化が可能になります (Kang et al., 2006; Oliveira et al., 2005);転写因子スーパーファミリーのメンバーである SOX17 は、CRC で高メチル化されることが知られており、Wnt シグナル伝達の混乱を引き起こします (Zhang et al., 2008)。 SOCS-1 は STAT3 の負の制御因子であり、過剰メチル化によってサイレンシングされ、EGFR を介した構成的シグナル伝達を可能にすることが示されている EGFR の活性化リガンドです (Lee et al., 2006)。 PTEN は、ホスホイノシチドを脱リン酸化することによって PI3K-AKT/PKB シグナル伝達経路に拮抗する腫瘍抑制因子です (Noro et al., 2007)。 予備データと進行中の研究に基づいて、さらなる候補遺伝子が発見または追加される可能性があります。 メチル化分析および遺伝子発現パターンの変更は、メチル化特異的 PCR および上記のように EGFR シグナル伝達経路および結腸直腸腫瘍に関与することが知られている遺伝子のバイサルファイト シーケンスを使用して行われます。 低メチル化剤の使用が結腸癌細胞を治療薬に対して再感作する可能性があることを示唆する、私たち自身の研究や他の研究からの以前のデータがあります (Karpf et al., 1999; Morita et al., 2006)。 この研究の翻訳コンポーネントは、2008 年 7 月 1 日現在、主任研究者のキンバリー ジョーンズに与えられた機関翻訳助成金によってサポートされます。 この情報は、他の重要な標的を特定するのに役立ち、より優れた併用療法の設計を可能にする可能性があります。 これらのアッセイは、患者が治療を受けている間は毎週の血液サンプルと口腔サンプル、パニツムマブに関連する皮膚発疹から採取した上皮細胞、入手可能な場合は保存または生検された腫瘍標本 (KRAS 検査 (必須) およびオプションの治療終了時) に対して行う予定です。生検）。

デシタビンの薬物動態プロファイルは十分に説明されており、臨床診療および他の薬剤との組み合わせに適したいくつかの可能な投与スケジュールを提供しています。 デシタビンは現在、標準的な細胞毒性薬と組み合わせてテストされています。 固形腫瘍である程度の活性が示されていますが、骨髄抑制は一般的な副作用であり、特に他の骨髄抑制療法（カルボプラチン）と同時に投与された場合に顕著です（Appleton et al., 2007; Plimack et al., 2007）。 デシタビンを非骨髄抑制性標的生物学的薬剤と組み合わせて使用​​し、同時に投与するのではなく順次投与して、脱メチル化ウィンドウ中に投与することにより2番目の薬物の効果を最大化することを試みる新しい研究を提案します。 Appleton らによって報告された用量設定研究では、彼らは 28 日ごとに 6 時間にわたって 90 mg/m2 の用量を推奨したが、135 mg/m2 まで上昇し、これをカルボプラチンと組み合わせた (Appleton et al., 2007)。 この研究で報告された安全性と生物学的同等性に基づいて、14 日ごとに 45 mg/m2 デシタビンの用量を選択しました。 45 mg/m2 のデシタビンと 5 AUC のカルボプラチンを注入した 3 人の患者では、グレード 3 または 4 の血液毒性は観察されませんでした。 45 mg/m2 のデシタビンを注入し、続いて 6 AUC のカルボプラチンを注入した 4 人の患者で、グレード 3 の白血球減少症が 1 回、グレード 3 の好中球減少症が 1 回発生しました (Appleton et al., 2007)。 13 人の患者で 5 AUC のカルボプラチンを 90 mg/m2 という高用量で投与した場合、グレード 4 の白血球減少症または好中球減少症が 5 回観察されました。カルボプラチンが 90 mg/m2 で AUC が 6 の患者 10 人では、グレード 4 の白血球減少症または好中球減少症が 4 回発生しました。 提案された 2 時間以上の注入は、注入速度の毒性を引き起こすべきではなく、患者が許容できるスケジュールになります。 血液疾患で使用される毎日の低用量注入はおそらく効果的ですが、毎日の静脈内化学療法は患者の生活の質に大きな影響を与えます. また、デシタビンの半減期は 30 分なので、体内から急速に排出されます。 デシタビンを 28 日間に半分の用量で 2 回投与する提案は、カルボプラチンと組み合わせた 90 mg/m2 よりも忍容性が高いはずです。 デシタビンの主な毒性である骨髄抑制毒性は、カルボプラチンの場合のように 2 番目の骨髄抑制剤と組み合わせていないため、それほど重要ではありません。 低用量のデシタビン (45 mg/m2) は、血液と頬細胞の両方で 90 mg/m2 とほぼ同等の低メチル化効果を示します。 より頻繁な投与 (4 週間ごとに対して 2 週間ごと) は、低用量で低メチル化効果を維持する必要があります。 さらに、2 番目の薬剤であるパニツムマブを隔週で投与し、以前のデシタビン治療で低メチル化された EGFR 経路を標的とする新しい投与スケジュールを提案します。 私たちの研究や他の研究では、特定のプロモーターの低メチル化が治療開始後 8 ～ 14 日までに観察され、ゲノム DNA が治療開始後 28 ～ 35 日までにベースラインレベルに戻ることが実証されています (Appleton et al., 2007; Samlowski et al., 2005, Kantarjian, 2007 #23)。

また、臨床反応と無増悪生存期間（PFS）を評価し、パニツムマブ単剤療法で治療された患者の歴史的対照と比較します。 組み合わせが安全に投与でき、単剤パニツムマブのデータと同等またはそれ以上の反応が見られる場合、多施設での大規模な第 II 相試験を計画します。