Ensayo de cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje KRAS

Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico viven más y se quedan sin opciones terapéuticas debido a la resistencia a la enfermedad. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ha sido validado como diana terapéutica en el cáncer colorrectal (CCR). La unión del ligando al EGFR activa las vías de señalización RAS/RAF/MAPK, STAT y PI3K/AKT, que en conjunto modulan la proliferación, adhesión, migración y supervivencia celular. Los anticuerpos dirigidos anti-EGFR cetuximab y panitumumab administrados como monoterapia en CCR han mostrado tasas de respuesta de aproximadamente 9% y 17% respectivamente (Amado et al., 2008; Saltz et al., 2004). El agente único panitumumab ha sido aprobado para su uso en el cáncer colorrectal de tercera línea y se ha demostrado que mejora la supervivencia libre de progresión en comparación con la atención de apoyo. Un análisis adicional de subconjuntos mostró que la tasa de respuesta del 17 % se limitaba solo a pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje y que este grupo (aproximadamente 60-70 % de todos los pacientes con CRC) debería considerarse para un estudio más profundo (Amado et al., 2008). De acuerdo con el registro del Huntsman Cancer Hospital, los pacientes con cáncer colorrectal son el grupo de enfermedades más grande dentro de nuestro grupo de cáncer gastrointestinal y muchos tienen o eventualmente progresarán con la terapia disponible o son o serán intolerantes a los efectos secundarios de las terapias de segunda línea, como la neuropatía por oxaliplatino o diarrea inducida por irinotecán, aún así son candidatos para el tratamiento.

En el laboratorio, a través de estudios de investigación traslacional, esperamos identificar la reexpresión o una reducción en la metilación del promotor de genes involucrados en vías supresoras de tumores que se sabe que son importantes en el cáncer colorrectal (CRC) o involucradas en la vía de señalización de EGFR. Los genes candidatos que evaluaremos incluirán genes descritos en estudios anteriores como asociados con el fenotipo metilador de la isla CpG (CIMP), así como genes previamente informados como hipermetilados en asociación con la neoplasia colorrectal. Estos incluirán APC, miembros de la familia SFRP, CDH-1 (e-cadherina) y p16 (Belshaw et al., 2008; Lind et al., 2004; Suehiro et al., 2008). Otros genes más específicos para la señalización de EGFR o KRAS que se evaluarán incluyen: RASSF1A, un gen supresor de tumores que se sabe que está hipermetilado en varios cánceres humanos, incluido el CCR, ocasionalmente se asocia con KRAS de tipo salvaje y cuando se silencia por metilación permite la activación de RAS (Kang et al., 2006; Oliveira et al., 2005); SOX17, un miembro de la superfamilia de factores de transcripción que se sabe que está hipermetilado en CRC y conduce a la interrupción de la señalización de Wnt (Zhang et al., 2008); SOCS-1, un regulador negativo de STAT3, un ligando activador de EGFR que se ha demostrado que es silenciado por hipermetilación y permite la señalización constitutiva a través de EGFR (Lee et al., 2006); y PTEN, un supresor de tumores que antagoniza la vía de señalización de PI3K-AKT/PKB al desfosforilar las fosfoinosítidas (Noro et al., 2007). Es posible que se descubran o agreguen más genes candidatos en función de los datos preliminares y la investigación en curso. El análisis de metilación y los cambios en el patrón de expresión génica se realizarán mediante PCR específica de metilación y secuenciación con bisulfito de genes que se sabe que están involucrados en las vías de señalización de EGFR y la neoplasia colorrectal, como se describió anteriormente. Tenemos datos previos de nuestro propio trabajo y de otros que sugieren que el uso de un agente hipometilante puede volver a sensibilizar las células de cáncer de colon a los agentes terapéuticos (Karpf et al., 1999; Morita et al., 2006). El componente traslacional de esta investigación será apoyado por una subvención traslacional institucional otorgada a la PI, Kimberly Jones, a partir del 1 de julio de 2008. Esta información puede ayudar a identificar otros objetivos importantes y permitir el diseño de mejores terapias combinadas. Planeamos realizar estos análisis en muestras de sangre y bucales semanales mientras los pacientes están en terapia, en células epiteliales tomadas con hisopos de la erupción cutánea asociada con panitumumab, y en muestras tumorales archivadas o biopsiadas cuando estén disponibles (de la prueba KRAS (obligatoria) y del final del tratamiento opcional). biopsia).

El perfil farmacocinético de la decitabina ha sido bien descrito y ofrece varios esquemas de dosificación posibles para la práctica clínica y la combinación con otros agentes. Actualmente, la decitabina se está probando en combinación con agentes citotóxicos estándar. Ha mostrado cierta actividad en tumores sólidos, sin embargo, la mielosupresión es un efecto secundario común, especialmente cuando se administra simultáneamente con otra terapia mielosupresora (carboplatino) (Appleton et al., 2007; Plimack et al., 2007). Proponemos un estudio novedoso que utilice decitabina en combinación con un agente biológico dirigido no mielosupresor, así como su administración secuencial en lugar de simultánea para tratar de maximizar el efecto del segundo fármaco dosificándolo durante la ventana de desmetilación. En el estudio de búsqueda de dosis informado por Appleton et al., recomendaron una dosis de 90 mg/m2 durante 6 horas cada 28 días, pero aumentaron hasta 135 mg/m2 y la combinaron con carboplatino (Appleton et al., 2007). Hemos elegido una dosis de 45 mg/m2 de decitabina cada 14 días en función de su seguridad y equivalencia biológica informadas en este estudio. No se observaron toxicidades hematológicas de grado 3 o 4 en 3 pacientes infundidos con 45 mg/m2 de decitabina seguidos de 5 AUC de carboplatino; hubo 1 episodio de leucopenia de grado 3 y 1 de neutropenia de grado 3 en 4 pacientes infundidos con 45 mg/m2 de decitabina seguido de 6 AUC de carboplatino (Appleton et al., 2007). A la dosis más alta de 90 mg/m2 con 5 AUC de carboplatino en 13 pacientes, se observaron 5 episodios de leucopenia o neutropenia de grado 4; en 10 pacientes con 90 mg/m2 y 6 AUC de carboplatino, hubo 4 episodios de leucopenia o neutropenia de grado 4. La infusión propuesta durante 2 horas no debe crear ninguna toxicidad en la velocidad de infusión y será un programa que los pacientes tolerarán. Las infusiones diarias de dosis más bajas utilizadas en trastornos hematológicos pueden ser eficaces, pero la quimioterapia intravenosa diaria afecta significativamente la calidad de vida del paciente. La decitabina también tiene una vida media de eliminación de 30 minutos, por lo que se eliminará rápidamente del cuerpo. La administración propuesta de la decitabina dos veces, a la mitad de la dosis, en un período de 28 días debe ser mejor tolerada que la de 90 mg/m2 combinada con carboplatino. La toxicidad mielosupresora, que es la principal toxicidad de la decitabina, debería ser menos significativa ya que no se combina con un segundo agente mielosupresor como ocurría con el carboplatino. La decitabina en dosis bajas (45 mg/m2) tiene efectos hipometilantes casi equivalentes a los de 90 mg/m2 tanto en la sangre como en las células bucales. La dosificación más frecuente (cada 2 semanas frente a cada 4 semanas) debería mantener el efecto hipometilante a una dosis más baja. Además, proponemos un programa de dosificación novedoso en el que nuestro segundo agente, panitumumab, se administrará en semanas alternas y se dirigirá a la vía EGFR cuando esté hipometilada por el tratamiento previo con decitabina. Nuestro trabajo, al igual que otros, ha demostrado que la hipometilación del promotor específico se observa entre 8 y 14 días después del inicio del tratamiento y que el ADN genómico vuelve a los niveles iniciales entre 28 y 35 días después del inicio del tratamiento (Appleton et al., 2007; Samlowski et al., 2005, Kantarjian, 2007 #23).

También evaluaremos la respuesta clínica y la supervivencia libre de progresión (PFS) y la compararemos con controles históricos de pacientes tratados con monoterapia con panitumumab. Si la combinación se puede administrar de manera segura y se observan respuestas que son iguales o mejores que los datos de panitumumab como agente único, planificaríamos un ensayo multicéntrico de fase II más grande.