KRAS 야생형 전이성 대장암 임상시험

전이성 대장암 환자는 더 오래 살며 내병성으로 인해 치료 옵션이 부족합니다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 대장암(CRC)의 치료 표적으로 검증되었습니다. EGFR에 대한 리간드 결합은 RAS/RAF/MAPK, STAT 및 PI3K/AKT 신호 경로를 활성화하여 함께 세포 증식, 접착, 이동 및 생존을 조절합니다. CRC에서 단일 요법으로 투여된 항-EGFR 표적 항체 cetuximab 및 panitumumab은 각각 약 9% 및 17%의 반응률을 나타냈습니다(Amado et al., 2008; Saltz et al., 2004). 단일 약제인 panitumumab은 3차 결장직장암에 사용하도록 승인되었으며 지지 요법보다 무진행 생존을 개선하는 것으로 나타났습니다. 추가 하위 분석에서는 17%의 반응률이 KRAS 야생형 종양 환자에게만 국한되었으며 이 그룹(모든 CRC 환자의 약 60-70%)이 추가 연구를 위해 고려되어야 함을 보여주었습니다(Amado et al., 2008). Huntsman Cancer Hospital 등록에 따르면 대장암 환자는 위장암 그룹 내에서 가장 큰 질병 그룹이며 많은 환자가 이용 가능한 요법을 진행했거나 궁극적으로 진행하거나 옥살리플라틴 신경병증 또는 이리노테칸 유발 설사, 그러나 여전히 치료 후보입니다.

실험실에서는 번역 연구 연구를 통해 대장암(CRC)에서 중요하다고 알려진 종양 억제 경로 또는 EGFR 신호 경로와 관련된 유전자의 재발현 또는 프로모터 메틸화 감소를 확인하기를 희망합니다. 우리가 평가할 후보 유전자에는 이전 연구에서 CIMP(CpG island methylator phenotype)와 관련된 것으로 기술된 유전자 및 이전에 결장직장 신생물과 관련하여 과메틸화되었다고 보고된 유전자가 포함될 것입니다. 여기에는 APC, SFRP 계열 구성원, CDH-1(e-cadherin) 및 p16이 포함됩니다(Belshaw et al., 2008; Lind et al., 2004; Suehiro et al., 2008). 평가될 EGFR 또는 KRAS 신호에 더 특이적인 다른 유전자는 다음과 같습니다. CRC를 포함한 여러 인간 암에서 과메틸화되는 것으로 알려진 종양 억제 유전자인 RASSF1A는 때때로 KRAS 야생형과 연관되며 메틸화에 의해 침묵될 때 RAS 활성화를 허용합니다(Kang 등, 2006; Oliveira 등, 2005); 전사 인자 수퍼패밀리의 구성원인 SOX17은 CRC에서 과메틸화되어 Wnt 신호 전달을 방해하는 것으로 알려져 있습니다(Zhang et al., 2008); SOCS-1은 과메틸화에 의해 침묵되고 EGFR을 통한 구성적 신호전달을 허용하는 것으로 나타난 EGFR에 대한 활성화 리간드인 STAT3의 음성 조절자(Lee et al., 2006); 및 PTEN, 포스포이노시티드를 탈인산화함으로써 PI3K-AKT/PKB 신호 전달 경로를 길항하는 종양 억제인자(Noro et al., 2007). 추가 후보 유전자는 예비 데이터 및 진행 중인 연구를 기반으로 발견되거나 추가될 수 있습니다. 메틸화 분석 및 유전자 발현 패턴 변화는 메틸화 특이적 PCR 및 EGFR 신호 전달 경로 및 결장직장 신생물에 관여하는 것으로 알려진 유전자의 바이설파이트 시퀀싱을 사용하여 수행될 것입니다. 우리는 저메틸화제의 사용이 결장암 세포를 치료제에 재감작시킬 수 있음을 시사하는 우리 자신의 연구 및 다른 연구로부터의 이전 데이터를 가지고 있습니다(Karpf et al., 1999; Morita et al., 2006). 이 연구의 번역 구성 요소는 2008년 7월 1일자로 PI Kimberly Jones에게 수여되는 기관 번역 보조금으로 지원됩니다. 이 정보는 다른 중요한 목표를 식별하는 데 도움이 될 수 있으며 더 나은 조합 요법의 설계를 허용합니다. 환자가 치료를 받는 동안 주간 혈액 및 협측 샘플, panitumumab 관련 피부 발진에서 면봉으로 채취한 상피 세포, 보관 또는 생검된 종양 표본(KRAS 테스트(필수) 및 선택적 치료 종료)에 대해 이러한 분석을 수행할 계획입니다. 생검).

데시타빈의 약동학 프로필은 잘 설명되어 있으며 임상 실습 및 다른 제제와의 조합에 가능한 몇 가지 가능한 투여 일정을 제공합니다. 데시타빈은 현재 표준 세포독성제와 함께 시험되고 있습니다. 이는 고형 종양에서 약간의 활성을 나타내었지만 골수 억제는 특히 다른 골수 억제 요법(carboplatin)과 동시에 투여할 때 흔한 부작용입니다(Appleton et al., 2007; Plimack et al., 2007). 우리는 데시타빈을 비골수억제 표적 생물학적 제제와 조합하여 사용하고, 탈메틸화 기간 동안 두 번째 약물을 투여하여 두 번째 약물의 효과를 최대화하기 위해 동시에 투여하는 것보다 순차적으로 투여하는 새로운 연구를 제안합니다. Appleton 등이 보고한 용량 탐색 연구에서 그들은 28일마다 6시간에 걸쳐 90mg/m2의 용량을 권장했지만, 135mg/m2까지 올라 카보플라틴과 병용했습니다(Appleton et al., 2007). 우리는 이 연구에서 보고된 안전성 및 생물학적 등가성에 근거하여 14일마다 45mg/m2 데시타빈 용량을 선택했습니다. 45 mg/m2의 데시타빈과 5 AUC 카보플라틴을 주입한 3명의 환자에게서 관찰된 3등급 또는 4등급 혈액학적 독성은 없었습니다. 데시타빈 45 mg/m2와 6 AUC 카보플라틴을 주입한 환자 4명에서 3등급 백혈구감소증 1건과 3등급 호중구감소증 1건이 발생했습니다(Appleton et al., 2007). 13명의 환자에서 5 AUC 카보플라틴과 함께 90 mg/m2의 고용량에서 4등급 백혈구감소증 또는 호중구감소증의 5개 에피소드가 관찰되었습니다. 90 mg/m2 및 6 AUC 카보플라틴을 투여한 10명의 환자에서 4등급 백혈구감소증 또는 호중구감소증이 4건 발생했습니다. 2시간 이상 제안된 주입은 주입 속도 독성을 유발하지 않아야 하며 환자가 견딜 수 있는 일정이 될 것입니다. 혈액 장애에 사용되는 일일 저용량 주입은 효과적일 수 있지만 일일 정맥 화학 요법은 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 미칩니다. 데시타빈은 또한 제거 반감기가 30분이므로 체내에서 빠르게 제거됩니다. 28일 기간 동안 용량의 절반으로 데시타빈을 2회 투여하는 것이 카보플라틴과 병용한 90mg/m2보다 내약성이 더 좋아야 합니다. 데시타빈의 주요 독성인 골수억제 독성은 카보플라틴과 같이 두 번째 골수억제제와 결합되지 않기 때문에 덜 중요합니다. 저용량 데시타빈(45 mg/m2)은 혈액 및 협측 세포 모두에서 90 mg/m2와 거의 동등한 저메틸화 효과를 나타냅니다. 보다 빈번한 투여(2주마다 대 4주마다)는 더 낮은 용량에서 저메틸화 효과를 유지해야 합니다. 또한, 우리는 두 번째 제제인 panitumumab을 격주로 투여하고 이전 데시타빈 치료에서 저메틸화될 때 EGFR 경로를 표적으로 하는 새로운 투약 일정을 제안합니다. 우리의 작업과 다른 작업은 치료 시작 후 8-14일까지 특정 프로모터 저메틸화가 관찰되고 게놈 DNA가 치료 시작 후 28-35일까지 기준선 수준으로 되돌아간다는 것을 입증했습니다(Appleton et al., 2007; Samlowski et al., 2005, Kantarjian, 2007 #23).

또한 임상 반응 및 무진행 생존(PFS)을 평가하고 이를 파니투무맙 단독요법으로 치료받은 환자의 과거 대조군과 비교할 것입니다. 조합이 안전하게 주어질 수 있고 단일제제 panitumumab 데이터와 같거나 더 나은 반응이 보인다면 더 큰 규모의 다기관 2상 시험을 계획할 것입니다.