KRAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer Trial

Patienter med metastaserad kolorektal cancer lever längre och får slut på terapeutiska alternativ på grund av sjukdomsresistens. Epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) har validerats som ett terapeutiskt mål vid kolorektal cancer (CRC). Ligandbindning till EGFR aktiverar signalvägarna RAS/RAF/MAPK, STAT och PI3K/AKT, som tillsammans modulerar cellulär proliferation, adhesion, migration och överlevnad. Anti-EGFR-riktade antikroppar cetuximab och panitumumab administrerade som monoterapi vid CRC har visat svarsfrekvenser på cirka 9 % respektive 17 % (Amado et al., 2008; Saltz et al., 2004). Panitumumab för enskilt läkemedel har godkänts för användning vid tredje linjens kolorektal cancer och har visats förbättra progressionsfri överlevnad jämfört med stödjande vård. Ytterligare undergruppsanalys visade att svarsfrekvensen på 17 % var begränsad till patienter med KRAS-vildtypstumörer och att denna grupp (ungefär 60-70 % av alla CRC-patienter) bör övervägas för ytterligare studier (Amado et al., 2008). Enligt Huntsman Cancer Hospitals register är kolorektalcancerpatienter den största sjukdomsgruppen inom vår gastrointestinala cancergrupp och många har eller kommer så småningom att utvecklas med tillgänglig terapi eller är eller kommer att bli intoleranta mot biverkningarna av andra linjens terapier som oxaliplatinneuropati eller irinotekan-inducerad diarré, men är fortfarande kandidater för behandling.

I labbet genom translationella forskningsstudier hoppas vi kunna identifiera återuttryck eller en minskning av promotormetylering av gener involverade i tumörsuppressorvägar kända för att vara viktiga i kolorektal cancer (CRC) eller involverade i EGFR-signalväg. Kandidatgener som vi kommer att utvärdera kommer att inkludera gener som beskrivits i tidigare studier som associerade med CpG-öns metylatorfenotyp (CIMP) såväl som gener som tidigare rapporterats vara hypermetylerade i samband med kolorektal neoplasi. Dessa kommer att inkludera APC, SFRP-familjemedlemmar, CDH-1 (e-cadherin) och p16 (Belshaw et al., 2008; Lind et al., 2004; Suehiro et al., 2008). Andra gener som är mer specifika för EGFR- eller KRAS-signalering som kommer att utvärderas inkluderar: RASSF1A, en tumörsuppressorgen som vet att vara hypermetylerad i flera humana cancerformer inklusive CRC, är ibland associerad med KRAS-vildtyp och när den tystas av metylering möjliggör RAS-aktivering (Kang et al., 2006; Oliveira et al., 2005); SOX17, en medlem av transkriptionsfaktor-superfamiljen vet att de är hypermetylerad i CRC och leder till störd Wnt-signalering (Zhang et al., 2008); SOCS-1 en negativ regulator av STAT3, en aktiverande ligand för EGFR som har visat sig tystas av hypermetylering och möjliggör konstitutiv signalering via EGFR (Lee et al., 2006); och PTEN, en tumörsuppressor som antagoniserar PI3K-AKT/PKB-signalvägen genom att defosforylera fosfoinositider (Noro et al., 2007). Ytterligare kandidatgener kan upptäckas eller läggas till baserat på preliminära data och pågående forskning. Metyleringsanalys och genuttrycksmönsterförändringar kommer att göras med användning av metyleringsspecifik PCR och bisulfitsekvensering av gener som är kända för att vara involverade i EGFR-signalvägar och kolorektal neoplasi som beskrivits ovan. Vi har tidigare data från vårt eget arbete såväl som andra som tyder på att användningen av ett hypometylerande medel kan resensibilisera tjocktarmscancerceller till terapeutiska medel (Karpf et al., 1999; Morita et al., 2006). Den translationella komponenten i denna forskning kommer att stödjas av ett institutionellt translationsbidrag som tilldelas PI, Kimberly Jones, från och med den 1 juli 2008. Denna information kan hjälpa till att identifiera andra viktiga mål och möjliggöra utformningen av bättre kombinationsterapier. Vi planerar att göra dessa analyser på blod- och munprover varje vecka medan patienter är i behandling, på epitelceller som svabbas från panitumumab-associerade hudutslag och på arkiverade eller biopsierade tumörprover när de är tillgängliga (från KRAS-testning (krävs) och valfri behandlingsslut biopsi).

Den farmakokinetiska profilen för decitabin har beskrivits väl och erbjuder flera möjliga doseringsscheman som är genomförbara för klinisk praxis och kombination med andra medel. Decitabin testas för närvarande i kombination med vanliga cellgifter. Det har visat viss aktivitet i solida tumörer, men myelosuppression är en vanlig biverkning, särskilt när den ges samtidigt med annan myelosuppressiv terapi (karboplatin) (Appleton et al., 2007; Plimack et al., 2007). Vi föreslår en ny studie med användning av decitabin i kombination med ett icke-myelosuppressivt målinriktat biologiskt medel samt ger det sekventiellt snarare än samtidigt för att försöka maximera effekten av det andra läkemedlet genom att dosera det under demetyleringsfönstret. I den dosfinnande studien som rapporterades av Appleton et al., rekommenderade de en dos på 90 mg/m2 under 6 timmar var 28:e dag, men gick upp så högt som 135 mg/m2 och kombinerade detta med karboplatin (Appleton et al., 2007). Vi har valt en dos på 45 mg/m2 decitabin var 14:e dag baserat på dess rapporterade säkerhet och biologiska ekvivalens från denna studie. Det observerades inga hematologiska toxiciteter av grad 3 eller 4 hos 3 patienter infunderade med 45 mg/m2 decitabin följt av 5 AUC karboplatin; det förekom 1 episod av grad 3 leukopeni och 1 av grad 3 neutropeni hos 4 patienter infunderade med 45 mg/m2 decitabin följt av 6 AUC karboplatin (Appleton et al., 2007). Vid den högre dosen på 90 mg/m2 med 5 AUC karboplatin hos 13 patienter observerades 5 episoder av grad 4 leukopeni eller neutropeni; hos 10 patienter med 90 mg/m2 och 6 AUC karboplatin förekom 4 episoder av grad 4 leukopeni eller neutropeni. Den föreslagna infusionen över 2 timmar bör inte skapa några infusionshastighetstoxiciteter och kommer att vara ett schema som patienter kommer att tolerera. Dagliga infusioner med lägre dos som används vid hematologiska störningar kan vara effektiva men daglig intravenös kemoterapi påverkar patientens livskvalitet avsevärt. Decitabin har också en eliminationshalveringstid på 30 minuter, så det rensar kroppen snabbt. Den föreslagna administreringen av decitabin två gånger, med halva dosen, under en 28-dagarsperiod bör tolereras bättre än 90 mg/m2 i kombination med karboplatin. Den myelosuppressiva toxiciteten som är den huvudsakliga toxiciteten för decitabin bör vara mindre signifikant eftersom det inte kombineras med ett andra myelosuppressivt medel som det var med karboplatin. Låg dos decitabin (45 mg/m2) har nästan likvärdiga hypometylerande effekter som 90 mg/m2 i både blod och buckala celler. Den mer frekventa doseringen (varannan vecka mot var fjärde vecka) bör bibehålla den hypometylerande effekten vid en lägre dos. Dessutom föreslår vi ett nytt doseringsschema där vårt andra medel, panitumumab, kommer att ges omväxlande veckor och riktar sig mot EGFR-vägen när det är hypometylerat från den tidigare decitabinbehandlingen. Vårt arbete, liksom andra, har visat att specifik promotorhypometylering observeras 8-14 dagar efter behandlingsstart och genomiskt DNA återgår till baslinjenivåer 28 till 35 dagar efter behandlingsstart (Appleton et al., 2007; Samlowski et al., 2005, Kantarjian, 2007 #23).

Vi kommer också att utvärdera klinisk respons och progressionsfri överlevnad (PFS) och jämföra den med historiska kontroller av patienter som behandlats med panitumumab monoterapi. Om kombinationen kan ges på ett säkert sätt och svar ses som är lika med eller bättre än panitumumab-data för singelagenten, skulle vi planera en flercenter större fas II-studie.