KRAS vad típusú metasztatikus vastag- és végbélrák vizsgálat

Az áttétes vastag- és végbélrákban szenvedő betegek tovább élnek, és a betegségekkel szembeni rezisztencia miatt kifogynak a terápiás lehetőségekből. Az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) a vastagbélrák (CRC) terápiás célpontjaként validálták. A ligandum EGFR-hez való kötődése aktiválja a RAS/RAF/MAPK, STAT és PI3K/AKT jelátviteli útvonalakat, amelyek együttesen modulálják a sejtproliferációt, adhéziót, migrációt és a túlélést. A CRC-ben monoterápiaként alkalmazott EGFR-ellenes antitestek cetuximab és panitumumab körülbelül 9%-os, illetve 17%-os válaszarányt mutattak (Amado et al., 2008; Saltz és mtsai, 2004). Az egyetlen hatóanyagú panitumumabot engedélyezték a harmadik vonalbeli vastag- és végbélrák kezelésére, és kimutatták, hogy a szupportív kezeléshez képest javítja a progressziómentes túlélést. További részhalmaz-elemzések azt mutatták, hogy a 17%-os válaszarány csak a KRAS vad típusú daganatokban szenvedő betegekre korlátozódott, és hogy ezt a csoportot (az összes CRC-s beteg körülbelül 60-70%-a) figyelembe kell venni további vizsgálat céljából (Amado et al., 2008). A Huntsman Cancer Hospital nyilvántartása szerint a vastag- és végbélrákos betegek jelentik a legnagyobb betegségcsoportot a gyomor-bélrendszeri rákos csoportunkon belül, és sokuknál van vagy idővel előrehaladnak a rendelkezésre álló terápiák, vagy intoleránsak vagy intoleránsak lesznek a másodvonalbeli terápiák mellékhatásaival szemben, mint például az oxaliplatin neuropátia vagy irinotekán okozta hasmenés, de még mindig kezelésre jelöltek.

A laborban transzlációs kutatások révén reméljük, hogy azonosítani tudjuk a vastagbélrákban (CRC) ismerten fontos daganatszuppresszor útvonalakban részt vevő gének vagy az EGFR jelátviteli útvonalában részt vevő gének újraexpresszióját vagy promóter-metilációjának csökkenését. Az általunk értékelni kívánt gének közé tartoznak a korábbi vizsgálatokban leírt, a CpG-sziget metilátor fenotípusával (CIMP) kapcsolatos gének, valamint olyan gének, amelyekről korábban beszámoltak, hogy kolorektális neopláziával összefüggésben hipermetiláltak. Ezek közé tartoznak az APC, az SFRP családtagok, a CDH-1 (e-cadherin) és a p16 (Belshaw et al., 2008; Lind és mtsai, 2004; Suehiro és mtsai, 2008). Egyéb, az EGFR vagy KRAS jelátvitelre specifikusabb gének, amelyeket értékelni fognak, a következők: RASSF1A , egy tumorszuppresszor gén, amelyről ismert, hogy számos humán rákban, köztük a CRC-ben hipermetilált, esetenként a KRAS vad típusával társul, és ha metilációval elnémítják, lehetővé teszi a RAS aktiválását (Kang). et al., 2006; Oliveira és mtsai, 2005); A SOX17, a transzkripciós faktor szupercsalád tagja, amelyről ismert, hogy CRC-ben hipermetilálódik, és a Wnt jelátvitel megzavarásához vezet (Zhang et al., 2008); A SOCS-1 a STAT3 negatív szabályozója, az EGFR aktiváló liganduma, amelyről kimutatták, hogy a hipermetiláció elnémítja, és lehetővé teszi az EGFR-en keresztüli konstitutív jelátvitelt (Lee et al., 2006); és a PTEN, egy tumorszuppresszor, amely antagonizálja a PI3K-AKT/PKB jelátviteli útvonalat a foszfoinozitidek defoszforilálásával (Noro et al., 2007). Az előzetes adatok és a folyamatban lévő kutatások alapján további jelölt géneket lehet felfedezni vagy hozzáadni. A metilációs analízist és a génexpressziós mintázat változásait metiláció-specifikus PCR és biszulfit szekvenálás segítségével végzik el azon gének esetében, amelyekről ismert, hogy részt vesznek az EGFR jelátviteli útvonalakban és a kolorektális neopláziában a fent leírtak szerint. Korábbi adatokkal rendelkezünk saját munkánkból és másokból is, amelyek arra utalnak, hogy a hipometilező szerek alkalmazása reszenzitizálhatja a vastagbélrák sejteket a terápiás szerekkel szemben (Karpf és mtsai, 1999; Morita és mtsai, 2006). Ennek a kutatásnak a fordítási komponensét a PI, Kimberly Jones 2008. július 1-től odaítélt intézményi fordítási támogatása támogatja. Ezek az információk segíthetnek más fontos célpontok azonosításában, és lehetővé teszik jobb kombinációs terápiák tervezését. Terveink szerint ezeket a vizsgálatokat heti vér- és bukkális mintákon végezzük el, amíg a betegek terápiában részesülnek, a panitumumabbal összefüggő bőrkiütésből levett hámsejteken, valamint archivált vagy biopsziás tumormintákon, ha rendelkezésre állnak (KRAS-tesztből (kötelező) és opcionálisan a kezelés végén. biopszia).

A decitabin farmakokinetikai profilját jól leírták, és számos lehetséges adagolási ütemezést kínál, amelyek megvalósíthatók a klinikai gyakorlatban és más szerekkel kombinálva. A decitabint jelenleg standard citotoxikus szerekkel kombinálva tesztelik. Bizonyos aktivitást mutatott szolid tumorokban, azonban a mieloszuppresszió gyakori mellékhatás, különösen, ha más mieloszuppresszív terápiával (karboplatinnal) egyidejűleg alkalmazzák (Appleton és mtsai, 2007; Plimack és mtsai, 2007). Javasolunk egy új vizsgálatot, amelyben decitabint használnak nem mieloszuppresszív célzott biológiai szerrel kombinálva, valamint szekvenciálisan adják be, nem pedig egyidejűleg, hogy megpróbálják maximalizálni a második gyógyszer hatását a demetilációs ablakban történő adagolással. Az Appleton és munkatársai által közölt dóziskereső vizsgálatban 90 mg/m2 adagot javasoltak 6 órán keresztül 28 naponként, de 135 mg/m2-re emelkedtek, és ezt karboplatinnal kombinálták (Appleton et al., 2007). A 45 mg/m2 decitabin dózist választottuk 14 naponként, az ebből a vizsgálatból közölt biztonságosság és biológiai egyenértékűség alapján. Nem figyeltek meg 3. vagy 4. fokozatú hematológiai toxicitást 3 betegnél 45 mg/m2 decitabinnal, majd 5 AUC karboplatinnal; 1 3. fokozatú leukopenia és 1 3. fokú neutropénia epizódja volt 4 betegnél, akik 45 mg/m2 decitabint, majd 6 AUC karboplatint kaptak infúzióban (Appleton et al., 2007). A magasabb, 90 mg/m2-es dózisnál 5 AUC karboplatin mellett 13 betegnél 5 4. fokozatú leukopenia vagy neutropenia epizódot figyeltek meg; 10, 90 mg/m2-es karboplatinnal és 6 AUC-értékkel rendelkező betegnél 4 4-es fokozatú leukopenia vagy neutropénia epizódja volt. A javasolt 2 órán át tartó infúzió nem okozhat semmilyen infúziós sebességgel járó toxicitást, és a betegek ezt az ütemezést tolerálják. A hematológiai betegségekben alkalmazott, naponta kisebb dózisú infúziók hatásosak lehetnek, de a napi intravénás kemoterápia jelentősen befolyásolja a betegek életminőségét. A decitabin eliminációs felezési ideje is 30 perc, így gyorsan kiüríti a szervezetet. A decitabin javasolt kétszeri, fele dózisú, 28 napos perióduson belüli beadása jobban tolerálható, mint a karboplatinnal kombinált 90 mg/m2. A mieloszuppresszív toxicitásnak, amely a decitabin fő toxicitása, kevésbé jelentősnek kell lennie, mivel nem kombinálják egy második mieloszuppresszív szerrel, mint a karboplatinnal. Az alacsony dózisú decitabin (45 mg/m2) a vérben és a szájüregi sejtekben a 90 mg/m2-rel közel azonos hipometilező hatást fejt ki. A gyakoribb adagolás (2 hetente, illetve 4 hetente) alacsonyabb dózis mellett is fenntartja a hipometilező hatást. Ezenkívül új adagolási ütemtervet javasolunk, amelyben a második szerünket, a panitumumabot váltakozó hetekben adjuk be, és az EGFR útvonalat célozzák meg, amikor az előző decitabin-kezelésből hipometilálódik. Munkánk és mások is bebizonyították, hogy a specifikus promóter hipometiláció a kezelés megkezdése után 8-14 nappal figyelhető meg, és a genomi DNS a kezelés megkezdése után 28-35 nappal visszaáll az alapszintre (Appleton et al., 2007; Samlowski et al., 2005, Kantarjian, 2007 #23).

Ezenkívül értékelni fogjuk a klinikai választ és a progressziómentes túlélést (PFS), és összehasonlítjuk a panitumumab monoterápiával kezelt betegek korábbi kontrolljaival. Ha a kombináció biztonságosan adható, és olyan válaszok láthatók, amelyek egyenlőek vagy jobbak, mint a panitumumab monoterápiás adatai, akkor egy többközpontos, nagyobb, II. fázisú vizsgálatot terveznénk.