KRAS vildtype metastatisk kolorektal kræftforsøg

Patienter med metastatisk kolorektal cancer lever længere og løber tør for terapeutiske muligheder på grund af sygdomsresistens. Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) er blevet valideret som et terapeutisk mål ved kolorektal cancer (CRC). Ligandbinding til EGFR aktiverer RAS/RAF/MAPK-, STAT- og PI3K/AKT-signalvejene, som tilsammen modulerer cellulær proliferation, adhæsion, migration og overlevelse. Anti-EGFR-målrettede antistoffer cetuximab og panitumumab administreret som monoterapi i CRC har vist responsrater på henholdsvis ca. 9 % og 17 % (Amado et al., 2008; Saltz et al., 2004). Single agent panitumumab er blevet godkendt til brug i tredje linje kolorektal cancer og har vist sig at forbedre progressionsfri overlevelse i forhold til understøttende behandling. Yderligere undergruppeanalyse viste, at responsraten på 17 % kun var begrænset til patienter med KRAS-vildtype-tumorer, og at denne gruppe (ca. 60-70 % af alle CRC-patienter) bør overvejes til yderligere undersøgelse (Amado et al., 2008). Ifølge Huntsman Cancer Hospitals register er kolorektal cancerpatienter den største sygdomsgruppe inden for vores gastrointestinale cancergruppe, og mange har eller vil i sidste ende udvikle sig med tilgængelig behandling eller er eller vil blive intolerante over for bivirkningerne af andenlinjebehandlinger såsom oxaliplatin-neuropati eller irinotecan-induceret diarré, men er stadig kandidater til behandling.

I laboratoriet gennem translationelle forskningsundersøgelser håber vi at identificere re-ekspression eller en reduktion i promotormethylering af gener involveret i tumorsuppressorveje, der vides at være vigtige i kolorektal cancer (CRC) eller involveret i EGFR-signalvejen. Kandidatgener, vi vil evaluere, vil inkludere gener beskrevet i tidligere undersøgelser som forbundet med CpG-ø-methylator-fænotypen (CIMP) såvel som gener, der tidligere er rapporteret at være hypermethylerede i forbindelse med kolorektal neoplasi. Disse vil omfatte APC, SFRP-familiemedlemmer, CDH-1 (e-cadherin) og p16 (Belshaw et al., 2008; Lind et al., 2004; Suehiro et al., 2008). Andre gener, der er mere specifikke for EGFR- eller KRAS-signalering, og som vil blive vurderet, omfatter: RASSF1A, et tumorsuppressorgen, der vides at være hypermethyleret i adskillige humane kræftformer, herunder CRC, er lejlighedsvis forbundet med KRAS-vildtype og tillader RAS-aktivering, når det dæmpes af methylering (Kang et al., 2006; Oliveira et al., 2005); SOX17, et medlem af transkriptionsfaktor-superfamilien, ved at være hypermethyleret i CRC og føre til forstyrret Wnt-signalering (Zhang et al., 2008); SOCS-1 en negativ regulator af STAT3, en aktiverende ligand for EGFR, der har vist sig at blive dæmpet ved hypermethylering og muliggør konstitutiv signalering via EGFR (Lee et al., 2006); og PTEN, en tumorundertrykker, der antagoniserer PI3K-AKT/PKB-signalvejen ved at dephosphorylere phosphoinositider (Noro et al., 2007). Yderligere kandidatgener kan blive opdaget eller tilføjet baseret på foreløbige data og igangværende forskning. Methyleringsanalyse og genekspressionsmønsterændringer vil blive udført ved hjælp af methyleringsspecifik PCR og bisulfit-sekventering af gener, der vides at være involveret i EGFR-signalveje og kolorektal neoplasi som beskrevet ovenfor. Vi har tidligere data fra vores eget arbejde såvel som andre, der tyder på, at brugen af ​​et hypomethylerende middel kan resensibilisere tyktarmskræftceller til terapeutiske midler (Karpf et al., 1999; Morita et al., 2006). Den translationelle komponent af denne forskning vil blive støttet af en institutionel translationel bevilling tildelt PI, Kimberly Jones, fra den 1. juli 2008. Denne information kan hjælpe med at identificere andre vigtige mål og give mulighed for design af bedre kombinationsterapier. Vi planlægger at udføre disse assays på ugentlige blod- og mundprøver, mens patienter er i behandling, på epitelceller, der er podet fra panitumumab-associeret hududslæt, og på arkiverede eller biopsierede tumorprøver, når de er tilgængelige (fra KRAS-test (påkrævet) og valgfri behandlingsslut biopsi).

Den farmakokinetiske profil for decitabin er blevet godt beskrevet og tilbyder adskillige mulige doseringsskemaer, der er gennemførlige for klinisk praksis og kombination med andre midler. Decitabin testes i øjeblikket i kombination med standard cytotoksiske midler. Det har vist en vis aktivitet i solide tumorer, men myelosuppression er en almindelig bivirkning, især når det gives samtidig med anden myelosuppressiv terapi (carboplatin) (Appleton et al., 2007; Plimack et al., 2007). Vi foreslår en ny undersøgelse med anvendelse af decitabin i kombination med et ikke-myelosuppressivt målrettet biologisk middel samt at give det sekventielt i stedet for samtidig for at forsøge at maksimere effekten af ​​det andet lægemiddel ved at dosere det under demethyleringsvinduet. I det dosisfindende studie rapporteret af Appleton et al., anbefalede de en dosis på 90 mg/m2 over 6 timer hver 28. dag, men steg så højt som 135 mg/m2 og kombinerede dette med carboplatin (Appleton et al., 2007). Vi har valgt en dosis på 45 mg/m2 decitabin hver 14. dag baseret på dets rapporterede sikkerhed og biologiske ækvivalens fra denne undersøgelse. Der var ingen grad 3 eller 4 hæmatologisk toksicitet observeret hos 3 patienter infunderet med 45 mg/m2 decitabin efterfulgt af 5 AUC carboplatin; der var 1 episode af grad 3 leukopeni og 1 af grad 3 neutropeni hos 4 patienter infunderet med 45 mg/m2 decitabin efterfulgt af 6 AUC carboplatin (Appleton et al., 2007). Ved den højere dosis på 90 mg/m2 med 5 AUC carboplatin hos 13 patienter blev der observeret 5 episoder af grad 4 leukopeni eller neutropeni; hos 10 patienter med 90 mg/m2 og 6 AUC carboplatin var der 4 episoder med grad 4 leukopeni eller neutropeni. Den foreslåede infusion over 2 timer bør ikke skabe nogen infusionshastighedstoksicitet og vil være en tidsplan, som patienterne vil tolerere. Daglige lavere dosisinfusioner, der anvendes til hæmatologiske lidelser, kan være effektive, men daglig intravenøs kemoterapi påvirker patientens livskvalitet betydeligt. Decitabin har også en eliminationshalveringstid på 30 minutter, så det renser kroppen hurtigt. Den foreslåede administration af decitabin to gange, ved halvdelen af ​​dosis, i en 28-dages periode bør tolereres bedre end 90 mg/m2 kombineret med carboplatin. Den myelosuppressive toksicitet, som er decitabins vigtigste toksicitet, bør være mindre signifikant, da det ikke kombineres med et andet myelosuppressivt middel, som det var med carboplatin. Lavdosis decitabin (45 mg/m2) har næsten ækvivalente hypomethylerende virkninger til 90 mg/m2 i både blod- og bukkale celler. Den hyppigere dosering (hver 2. uge versus hver 4. uge) bør opretholde den hypomethylerende effekt ved en lavere dosis. Derudover foreslår vi en ny doseringsplan, hvor vores andet middel, panitumumab, vil blive givet på skiftende uger og målrettet mod EGFR-vejen, når det er hypomethyleret fra den tidligere decitabinbehandling. Vores arbejde såvel som andre har vist, at specifik promotorhypomethylering observeres 8-14 dage efter behandlingsstart, og genomisk DNA vender tilbage til baseline niveauer 28 til 35 dage efter behandlingsstart (Appleton et al., 2007; Samlowski et al., 2005, Kantarjian, 2007 #23).

Vi vil også vurdere klinisk respons og progressionsfri overlevelse (PFS) og sammenligne det med historiske kontroller af patienter behandlet med panitumumab monoterapi. Hvis kombinationen kan gives sikkert, og der ses svar, der er lig med eller bedre end dataene fra enkeltagent panitumumab, ville vi planlægge et multicenter større fase II-forsøg.