Acide valproïque, radiothérapie et bevacizumab chez les enfants atteints de gliomes de haut grade ou de gliome pontin intrinsèque diffus

Critère d'intégration:

1. Le patient doit être supérieur ou égal à 3 ans et inférieur ou égal à 21 ans au moment de l'inscription à l'étude.
2. Les patients doivent avoir des vérifications histologiques d'un glioblastome multiforme, d'un astrocytome anaplasique, d'une gliomatose cérébrale (gliome de grade III ou IV de l'OMS avec atteinte parenchymateuse et/ou leptoméningée diffuse) ou d'un gliosarcome au moment de l'inscription à l'étude. Les patients atteints de gliomes intrinsèques du tronc cérébral nouvellement diagnostiqués, définis comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse plutôt que focale du pont, avec ou sans extension à la moelle adjacente ou au mésencéphale, sont éligibles sans confirmation histologique. Les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral qui ne répondent pas à ces critères ou ne sont pas considérés comme des gliomes pontiques intrinsèques typiques ne seront éligibles que si les tumeurs sont biopsiées et s'avèrent être un gliome de grade III ou IV (astrocytome anaplasique, glioblastome multiforme, gliosarcome).
3. Les patients doivent avoir un score de performance de Karnofsky (pour les patients de plus de 16 ans) ou un score de performance de Lansky (pour les patients de moins de 16 ans) supérieur ou égal à 50 %, évalué dans les deux semaines suivant l'inscription à l'étude. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
4. Les patients ne doivent avoir reçu aucune chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique ou greffe de moelle osseuse. La chirurgie et la dexaméthasone sont autorisées avant l'entrée à l'étude. Chez les patients qui ont besoin d'un anticonvulsivant avant l'entrée dans l'étude, il est permis de commencer l'APV, mais la concentration minimale d'APV doit être répétée dans les 48 heures suivant l'entrée dans l'étude.
5. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate définie comme : - Hb supérieure ou égale à 8 g/dL (indépendante de la transfusion) - Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm3 (indépendante de la transfusion) - Numération absolue des neutrophiles (ANC) supérieure ou égale à égal à 1 000/mm3

6. Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate définie comme :

   • Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge.
   • SGPT (ALT) inférieur ou égal à 2,5 fois la LSN institutionnelle pour l'âge.
   • Albumine sérique supérieure ou égale à 2 g/dL.

7. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate définie comme :

   • Rapport protéines urinaires (albumine)/créatinine inférieur à 1,0
   • Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique supérieur ou égal à 70 ml/min/1,73 m2 OU ALORS

   • Une créatinine sérique basée sur l'âge et le sexe comme suit :

     • 2 à moins de 6 ans : 0,8 mg/dL pour les hommes et les femmes
     • 6 à moins de 10 ans : 1,0 mg/dL pour les hommes et les femmes
     • 10 à moins de 13 ans : 1,2 mg/dL pour les hommes et les femmes
     • 13 à moins de 16 ans : 1,5 mg/dL pour les hommes et 1,4 pour les femmes
     • Âge supérieur ou égal à 16 ans : 1,7 mg/dL pour les hommes et 1,4 mg/dL pour les femmes

   Remarque : Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau sont dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilisant les données sur la taille et la taille des enfants publiées par le CDC.

8. Amylase et lipase inférieures ou égales à 2 fois la LSN institutionnelle pour l'âge.
9. Les patients ne doivent pas avoir un PT ou un PTT prolongé (supérieur à 1,2 fois la limite supérieure de la normale de l'établissement) et l'INR doit être inférieur à 1,5.

10. Des séquences de gradient IRM ECHO sont nécessaires pour évaluer la présence ou l'absence d'hémorragie du SNC. Les patients présentant une hémorragie intra-tumorale et/ou du SNC sont éligibles pour participer à l'étude s'ils remplissent les directives suivantes :

    • Les patients présentant une hémorragie intra-tumorale/intracrânienne asymptomatique mesurant moins de 1 cm dans la dimension la plus large à l'IRM au moment du diagnostic, après la chirurgie et/ou à tout moment avant l'inscription à l'étude, sont éligibles ; l'hémorragie ne doit pas avoir progressé à l'IRM avant le début du protocole thérapeutique ; les patients ne doivent pas avoir développé de symptômes progressifs supposés être liés à l'hémorragie intra-tumorale/intracrânienne avant le début du protocole thérapeutique.
    • Les patients présentant plus d'une hémorragie intra-tumorale/intracrânienne asymptomatique mais mesurant tous moins de 1 cm dans la dimension la plus large à l'IRM sont éligibles s'ils respectent les directives décrites ci-dessus.
    • Les patients présentant une hémorragie postopératoire asymptomatique dans et/ou autour de la cavité chirurgicale sont éligibles pour participer à l'étude s'ils remplissent par ailleurs les directives décrites ci-dessus.
    • Les patients présentant une hémorragie intra-tumorale supérieure à 1 cm au moment du diagnostic mais qui présentent une hémorragie post-opératoire minimale comme décrit ci-dessus après résection tumorale sont éligibles pour l'étude.
11. Les patients doivent commencer la radiothérapie dans les 30 jours suivant la chirurgie ou le diagnostic radiographique, selon la date la plus tardive.
12. Tous les patients et/ou leurs tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.

Critère d'exclusion:

1. Les femelles en âge de procréer ne doivent pas être gestantes ou allaitantes. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace.
2. Les patients atteints ou ayant des antécédents de maladie cardiaque (ICC, infarctus du myocarde, myocardite) sont exclus de cet essai.
3. Les patients recevant l'un des médicaments suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude : a. Thérapie anticancéreuse ou agents expérimentaux b. Anticoagulants (à l'exception de l'héparine pour maintenir la perméabilité des cathéters veineux centraux). c. Facteurs de croissance pour le soutien des globules blancs, des globules rouges ou des plaquettes d. Aspirine (> 81 mg/jour) e. Anti-inflammatoires non stéroïdiens f. Clopidogrel (Plavix), Dypiramidole (Persantine) ou tout autre médicament qui inhibe la fonction plaquettaire g. Anti-convulsivants : les patients prenant n'importe quel anti-convulsivant à l'exception de l'APV sont éligibles pour participer à l'étude. Il est fortement recommandé d'obtenir une consultation en neurologie pour permettre l'arrêt de tout anticonvulsivant autre que l'APV, dans la mesure du possible.
4. Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
5. Patients présentant une hypertension systémique insuffisamment contrôlée (PAS et/ou PAD supérieure au 95e centile pour l'âge et la taille)

6. Patients ayant des antécédents de crise hypertensive et/ou d'encéphalopathie hypertensive

   Si une mesure de la PA avant l'enregistrement est supérieure au 95e centile pour l'âge et la taille, elle doit être revérifiée et documentée comme étant inférieure au 95e centile pour l'âge et la taille avant l'enregistrement. Si un patient se situe entre les centiles de taille ou de poids, le site doit faire la moyenne de la valeur, le cas échéant. Pour les patients âgés de plus de 18 ans ou égaux, utilisez les plages normales d'adultes pour la tension artérielle. Les patients souffrant d'hypertension sont éligibles si leur tension artérielle devient inférieure au 95e centile après la prise de médicaments antihypertenseurs.

7. Événements ischémiques antérieurs : les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription ne sont pas éligibles.
8. Maladie vasculaire : les patients présentant une maladie vasculaire importante (par exemple, un anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'inscription ne seront pas éligibles.
9. Les patients ayant des antécédents d'hémoptysie, de diathèse hémorragique, de trouble plaquettaire connu ou de coagulopathie ne sont pas éligibles.
10. Les patients ayant des antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription ne sont pas éligibles.
11. Les patients présentant un cycle d'urée connu ou suspecté ou un autre trouble métabolique ne sont pas éligibles.
12. Les patients présentant une anomalie de la plaque métaphysaire tibiale sur la radiographie simple avant l'entrée dans l'étude ne sont pas éligibles.
13. Les patients ayant des antécédents de plaie grave non cicatrisante, d'ulcère ou de fracture osseuse ne sont pas éligibles.
14. Patients atteints de toute maladie systémique cliniquement significative, y compris une infection grave, une insuffisance pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe, qui compromettrait la tolérance et/ou l'achèvement en temps voulu du protocole thérapeutique.

16. Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité et/ou aux études de suivi de cet essai.

17. Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab ne sont pas éligibles pour cet essai.