Kyselina valproová, záření a bevacizumab u dětí s gliomy vysokého stupně nebo difúzním vnitřním pontinovým gliomem

Kritéria pro zařazení:

1. V době zápisu do studia musí být pacient starší nebo rovný 3 letům a mladší nebo rovný 21 letům.
2. Pacienti musí mít v době zařazení do studie histologicky ověřený multiformní glioblastom, anaplastický astrocytom, gliomatosis cerebri (gliom III nebo IV podle WHO s difuzním parenchymálním a/nebo leptomeningeálním postižením) nebo gliosarkom. Pacienti s nově diagnostikovanými vnitřními gliomy mozkového kmene, definovanými jako nádory s pontinním epicentrem a difuzním spíše než fokálním postižením th pons, s nebo bez rozšíření na přilehlou dřeň nebo střední mozek, jsou způsobilí bez histologického potvrzení. Pacienti s nádory mozkového kmene, které nesplňují tato kritéria nebo nejsou považovány za typické vnitřní pontinní gliomy, budou způsobilí pouze tehdy, pokud budou nádory biopsií a prokázáno, že jde o gliom stupně III nebo IV (anaplastický astrocytom, multiformní glioblastom, gliosarkom).
3. Pacienti musí mít skóre Karnofsky Performance Score (pro pacienty starší 16 let) nebo Lansky Performance Score (pro pacienty mladší nebo rovné 16 let) vyšší nebo rovné 50 % hodnocené do dvou týdnů od zařazení do studie. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
4. Pacienti nesmějí podstoupit žádnou předchozí chemoterapii, radiační terapii, biologickou terapii nebo transplantaci kostní dřeně. Chirurgie a dexamethason jsou povoleny před vstupem do studie. U pacientů, kteří před vstupem do studie vyžadují antikonvulziva, je přípustné zahájit VPA, ale nejnižší koncentrace VPA se musí opakovat do 48 hodin od vstupu do studie.
5. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně definovanou jako: - Hgb vyšší nebo rovný 8 gm/dl (nezávislý na transfuzi) - Počet krevních destiček vyšší nebo rovný 100 000/mm3 (nezávislý na transfuzi) - Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší než nebo rovná 1 000/ mm3

6. Pacienti musí mít adekvátní funkci jater definovanou jako:

   • Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) menší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN) pro věk.
   • SGPT (ALT) menší nebo rovna 2,5násobku ústavní ULN pro věk.
   • Sérový albumin vyšší nebo rovný 2 g/dl.

7. Pacienti musí mít adekvátní funkci ledvin definovanou jako:

   • Poměr bílkovin v moči (albumin)/kreatinin menší než 1,0
   • Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR vyšší nebo rovna 70 ml/min/1,73 m2 NEBO

   • Sérový kreatinin podle věku a pohlaví takto:

     • 2 až méně než 6 let: 0,8 mg/dl pro muže a ženy
     • 6 až méně než 10 let: 1,0 mg/dl pro muže a ženy
     • 10 až méně než 13 let: 1,2 mg/dl pro muže a ženy
     • 13 až méně než 16 let: 1,5 mg/dl pro muže a 1,4 pro ženy
     • Věk vyšší nebo rovný 16 letům: 1,7 mg/dl pro muže a 1,4 mg/dl pro ženy

   Poznámka: Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) využívající údaje o délce a výšce dítěte publikované CDC.

8. Amyláza a lipáza nižší nebo rovný dvojnásobku ústavní ULN pro věk.
9. Pacienti nesmí mít prodloužené PT nebo PTT (větší než 1,2násobek ústavní horní hranice normálu) a INR musí být nižší než 1,5.

10. Gradientové sekvence MRI ECHO jsou nutné k vyhodnocení přítomnosti nebo nepřítomnosti krvácení do CNS. Pacienti s intratumorálním krvácením a/nebo krvácením do CNS jsou způsobilí pro zařazení do studie, pokud splňují následující pokyny:

    • Pacienti s asymptomatickým intratumorálním/intrakraniálním krvácením o rozměru menším než 1 cm v nejširším rozměru na MRI v době diagnózy, po operaci a/nebo kdykoli před zařazením do studie jsou způsobilí; krvácení nesmí na MRI progredovat před zahájením protokolární terapie; u pacientů se před zahájením protokolární terapie nemusely rozvinout progresivní příznaky, o kterých se předpokládá, že souvisejí s intratumorálním/intrakraniálním krvácením.
    • Pacienti s více než 1 asymptomatickým intratumorálním/intrakraniálním krvácením, ale všichni měřící méně než 1 cm v nejširším rozměru na MRI, jsou způsobilí, pokud splňují pokyny popsané výše.
    • Pacienti s asymptomatickým pooperačním krvácením v chirurgické dutině a/nebo v jejím okolí jsou způsobilí pro zařazení do studie, pokud jinak splňují výše uvedená doporučení.
    • Pacienti s intratumorálním krvácením větším než 1 cm při diagnóze, ale kteří po resekci tumoru vykazují minimální pooperační krvácení, jak je popsáno výše, jsou způsobilí ke studii.
11. Pacienti musí zahájit radiační terapii do 30 dnů od operace nebo radiologické diagnózy, podle toho, co nastane později.
12. Všichni pacienti a/nebo jejich zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.

Kritéria vyloučení:

1. Samice s reprodukčním potenciálem nesmějí být březí ani kojící. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody.
2. Pacienti s aktivním srdečním onemocněním nebo srdečním onemocněním v anamnéze (CHF, infarkt myokardu, myokarditida) jsou z této studie vyloučeni.
3. Pacienti, kteří dostávají některou z následujících léků, nejsou způsobilí pro vstup do studie: a. Protinádorová léčba nebo zkoumaná činidla b. Antikoagulancia (kromě heparinu k udržení průchodnosti centrálních žilních katétrů). c. Růstové faktory pro podporu bílých krvinek, červených krvinek nebo krevních destiček d. Aspirin (> 81 mg/den) e. Nesteroidní protizánětlivé léky f. Clopidogrel (Plavix), Dypiramidol (Persantin) nebo jakýkoli jiný lék která inhibuje funkci krevních destiček g. Antikonvulziva: pacienti užívající jakékoli antikonvulzivum s výjimkou VPA jsou způsobilí pro vstup do studie. Důrazně se doporučuje vyhledat konzultaci na neurologii, aby bylo možné vysadit všechna antikonvulziva jiná než VPA, kdykoli je to možné.
4. Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí.
5. Pacienti s nedostatečně kontrolovanou systémovou hypertenzí (SBP a/nebo DBP vyšší než 95. percentil pro věk a výšku)

6. Pacienti s předchozí anamnézou hypertenzní krize a/nebo hypertenzní encefalopatie

   Pokud je měření TK před registrací vyšší než 95. percentil pro věk a výšku, musí být znovu zkontrolováno a zdokumentováno, že je před registrací nižší než 95. percentil pro věk a výšku. Pokud pacient spadá mezi percentily výšky nebo hmotnosti, místo by mělo hodnotu zprůměrovat podle potřeby. U pacientů starších nebo rovných 18 let použijte normální rozmezí krevního tlaku pro dospělé. Pacienti s hypertenzí jsou způsobilí, pokud jejich krevní tlak klesne pod 95. percentil po antihypertenzních lécích.

7. Předchozí ischemické příhody: Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před registrací nejsou způsobilí.
8. Cévní onemocnění: Pacienti s významným vaskulárním onemocněním (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávnou trombózou periferních tepen) během 6 měsíců před registrací nebudou způsobilí.
9. Pacienti s anamnézou hemoptýzy, krvácivou diatézou, známou poruchou krevních destiček nebo koagulopatií nejsou vhodní.
10. Pacienti s anamnézou břišní píštěle nebo perforace GI během 6 měsíců před registrací nejsou způsobilí.
11. Pacienti se známým nebo suspektním cyklem močoviny nebo jinou metabolickou poruchou nejsou vhodní.
12. Pacienti s abnormalitou tibiální metafyzární ploténky na prostém rentgenovém snímku před vstupem do studie nejsou vhodní.
13. Pacienti s anamnézou vážné nehojící se rány, vředu nebo zlomeniny kosti nejsou vhodní.
14. Pacienti s jakýmkoli klinicky významným systémovým onemocněním, včetně závažné infekce, poškození plic, jater nebo jiných orgánů, které by ohrozilo toleranci a/nebo včasné dokončení protokolární terapie.

16. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky na monitorování bezpečnosti a/nebo následné studie této studie.

17. Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku bevacizumabu nejsou způsobilí pro tuto studii.