Valproinsav, sugárzás és bevacizumab magas fokú gliomában vagy diffúz intrinsic pontine gliomában szenvedő gyermekeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegnek legalább 3 évesnek és 21 évesnél fiatalabbnak kell lennie a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában.
2. A vizsgálatba való beiratkozáskor a betegeknek szövettani igazolással kell rendelkezniük glioblastoma multiforme, anaplastic astrocytoma, gliomatosis cerebri (WHO III. vagy IV. fokozatú glioma diffúz parenchymalis és/vagy leptomeningealis érintettséggel) vagy gliosarcoma jelenlétére. Azok a betegek, akiknek újonnan diagnosztizált intrinsic agytörzsi gliómájuk van, amelyek pontin epicentrummal és inkább diffúz, mint fokális érintettséggel rendelkező, a szomszédos medullára vagy középagyra kiterjedő daganatként definiált betegek szövettani megerősítés nélkül is alkalmasak. Azok a betegek, akiknek agytörzsi daganatai nem felelnek meg ezeknek a kritériumoknak, vagy nem tekinthetők tipikus intrinsic pontine gliomának, csak akkor lesznek jogosultak, ha a daganatokat biopsziával vették, és bizonyítottan III. vagy IV. fokú gliomának (anaplasztikus astrocytoma, glioblastoma multiforme, gliosarcoma).
3. A betegek Karnofsky Performance Score-nak (16 évesnél idősebb betegeknél) vagy Lansky Performance Score-nak (16 évesnél fiatalabb betegeknél) legalább 50%-nak kell lennie a vizsgálatba való felvételt követő két héten belül. Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám értékelése céljából.
4. A betegek nem részesülhetnek előzetesen kemoterápiában, sugárterápiában, biológiai terápiában vagy csontvelő-transzplantációban. A vizsgálatba való belépés előtt a műtét és a dexametazon megengedett. Azoknál a betegeknél, akiknek görcsoldó szerre van szükségük a vizsgálatba lépés előtt, megengedhető a VPA megkezdése, de a minimális VPA-koncentrációt a vizsgálatba lépést követő 48 órán belül meg kell ismételni.
5. A betegeknek megfelelő csontvelő-funkcióval kell rendelkezniük, amely a következők szerint van meghatározva: - Hgb legalább 8 gm/dl (transzfúziótól független) - Thrombocytaszám legalább 100 000/mm3 (transzfúziótól független) - Abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb, mint vagy egyenlő 1000/mm3

6. A betegeknek megfelelő májfunkcióval kell rendelkezniük:

   • Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) kisebb vagy egyenlő, mint az életkor szerinti intézményi felső határérték (ULN) 1,5-szerese.
   • SGPT (ALT) kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 2,5-szerese az életkor szerint.
   • 2 g/dl vagy annál nagyobb szérumalbumin.

7. A betegeknek megfelelő veseműködéssel kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

   • A vizelet fehérje (albumin)/kreatinin aránya kevesebb, mint 1,0
   • Kreatinin clearance vagy radioizotóp GFR nagyobb vagy egyenlő, mint 70 ml/perc/1,73 m2 VAGY

   • A szérum kreatinin kor és nem alapján, az alábbiak szerint:

     • 2 éves kortól 6 éves korig: 0,8 mg/dl férfiaknál és nőknél
     • 6 éves kortól 10 éves korig: 1,0 mg/dl férfiak és nők számára
     • 10 éves kortól 13 éves korig: 1,2 mg/dl férfiak és nők számára
     • 13-16 éves korig: 1,5 mg/dl férfiaknál és 1,4 nőknél
     • 16 évesnél idősebb vagy annál nagyobb: 1,7 mg/dl férfiaknál és 1,4 mg/dl nőknél

   Megjegyzés: A táblázatban szereplő kreatinin küszöbértékek a GFR becslésére szolgáló Schwartz-képletből származnak (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) a CDC által közzétett gyermekek hosszára és termetére vonatkozó adatok felhasználásával.

8. Az amiláz és lipáz az életkor szerinti intézményi felső határérték kétszerese vagy egyenlő.
9. A betegeknek nem lehet elhúzódó PT-je vagy PTT-je (több mint a normál intézményi felső határ 1,2-szerese), és az INR-nek 1,5-nél kisebbnek kell lennie.

10. MRI ECHO gradiens szekvenciák szükségesek a központi idegrendszeri vérzés jelenlétének vagy hiányának értékeléséhez. Az intratumorális és/vagy központi idegrendszeri vérzésben szenvedő betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek a következő irányelveknek:

    • Azok a betegek, akiknél a diagnózis felállításakor, a műtét után és/vagy a vizsgálatba való belépés előtt bármikor tünetmentes intratumorális/intrakraniális vérzés 1 cm-nél kisebb a legszélesebb dimenzióban MRI-n; a vérzés nem haladhatott előre az MRI-n a protokollterápia megkezdése előtt; Azoknál a betegeknél, akiknél a protokollterápia megkezdése előtt nem alakultak ki progresszív tünetek, amelyekről úgy gondolják, hogy az intratumorális/intrakraniális vérzéssel kapcsolatosak.
    • Azok a betegek, akiknél több mint 1 tünetmentes intratumorális/intrakraniális vérzés fordult elő, de mindegyik MRI-n a legszélesebb dimenzióban 1 cm-nél kisebb, akkor jogosultak, ha megfelelnek a fent leírt irányelveknek.
    • Tünetmentes posztoperatív vérzésben szenvedő betegek a műtéti üregben és/vagy a körülöttük, akkor jogosultak a vizsgálatra, ha egyébként megfelelnek a fent leírt irányelveknek.
    • Azok a betegek, akiknél a diagnosztizáláskor 1 cm-nél nagyobb intratumorális vérzés mutatkozik, de akiknél a tumor reszekció után a fent leírtak szerint minimális posztoperatív vérzés mutatkozik, alkalmasak a vizsgálatra.
11. A betegeknek a műtétet vagy a radiográfiai diagnózist követő 30 napon belül el kell kezdeni a sugárkezelést, attól függően, hogy melyik a későbbi időpont.
12. Minden betegnek és/vagy törvényes gyámjának alá kell írnia egy írásos beleegyező nyilatkozatot. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.

Kizárási kritériumok:

1. A szaporodóképes nőstények nem lehetnek vemhesek vagy szoptatók. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába.
2. Az aktív szívbetegségben (CHF, szívinfarktus, myocarditis) szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból.
3. A következő gyógyszerek bármelyikét kapó betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban: a. Rákellenes terápia vagy vizsgálati szerek b. Antikoagulánsok (kivéve a heparint a központi vénás katéterek átjárhatóságának fenntartására). c.Fehérvérsejt-, vörösvérsejt- vagy vérlemezke-támogatás növekedési faktorai d.Aspirin (>81 mg/nap) e.Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek f.Clopidogrel (Plavix), Dypiramidole (Persantine) vagy bármely más gyógyszer amely gátolja a vérlemezke működését g. Görcsoldó szerek: a VPA kivételével bármely görcsoldót szedő betegek jogosultak a vizsgálatra. Erősen ajánlott egy neurológiai konzultáció, hogy lehetőség szerint a VPA-n kívül minden egyéb görcsoldó adását leállítsák.
4. A kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak.
5. Nem megfelelően kontrollált szisztémás hipertóniában szenvedő betegek (SBP és/vagy DBP meghaladja a 95. percentilis életkorát és magasságát)

6. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében hipertóniás krízis és/vagy hipertóniás encephalopathia szerepel

   Ha a regisztráció előtti vérnyomásmérés meghaladja a 95. percentilis életkorát és magasságát, akkor a regisztráció előtt újra ellenőrizni kell, és dokumentálni kell, hogy az életkor és magasság tekintetében 95. percentilisnél kisebb legyen. Ha a beteg a magasság vagy a testtömeg százalékpontjai közé esik, a helynek megfelelően átlagolnia kell az értéket. 18 évesnél idősebb betegek esetén használja a felnőtt normál vérnyomástartományt. A magas vérnyomásban szenvedő betegek jogosultak arra, hogy vérnyomásuk 95 százalékos alá csökkenjen a magas vérnyomás elleni gyógyszerek szedése után.

7. Korábbi ischaemiás események: Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében stroke, szívinfarktus vagy instabil angina szerepel a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül, nem vehetők igénybe.
8. Érbetegség: A regisztrációt megelőző 6 hónapon belül jelentős érbetegségben (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizmában vagy a közelmúltban perifériás artériás trombózisban) szenvedő betegek nem vehetnek részt.
9. Azok a betegek, akiknek anamnézisében hemoptysis, vérzéses diathesis, ismert thrombocyta-rendellenesség vagy coagulopathia szerepel, nem jogosultak.
10. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül hasi sipoly vagy GI-perforáció szerepel, nem vehetők igénybe.
11. Azok a betegek, akiknek ismert vagy gyaníthatóan karbamidciklusuk van, vagy más anyagcserezavarban szenvednek, nem vehetők igénybe.
12. Azok a betegek, akiknél a sípcsont metaphysealis lemezének rendellenessége a vizsgálatba való belépés előtt sima röntgenfelvételen történt, nem vehetők igénybe.
13. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés szerepel, nem vehetők igénybe.
14. Bármilyen klinikailag jelentős szisztémás betegségben szenvedő betegek, beleértve a súlyos fertőzést, tüdő-, máj- vagy egyéb szervkárosodást, amely veszélyezteti a toleranciát és/vagy a protokollterápia időben történő befejezését.

16. Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a jelen vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek és/vagy nyomon követési vizsgálatainak.

17. A bevacizumab bármely összetevőjével szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.