Valproinsyra, strålning och bevacizumab hos barn med höggradigt gliom eller diffust intrinsiskt pontinskt gliom

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste vara äldre än eller lika med 3 år och yngre än eller lika med 21 år vid tidpunkten för studieinskrivningen.
2. Patienterna måste ha histologiska verifikationer av ett glioblastoma multiforme, anaplastiskt astrocytom, gliomatosis cerebri (WHO grad III eller IV gliom med diffus parenkymal och/eller leptomeningeal involvering) eller gliosarkom vid tidpunkten för studieregistreringen. Patienter med nyligen diagnostiserade intrinsiska hjärnstamgliom, definierade som tumörer med ett pontiniskt epicentrum och diffus snarare än fokal involvering av th pons, med eller utan förlängning till intilliggande märg eller mellanhjärna, är berättigade utan histologisk bekräftelse. Patienter med hjärnstamtumörer som inte uppfyller dessa kriterier eller som inte anses vara typiska inneboende pontingliom kommer endast att vara berättigade om tumörerna är biopsierade och visat sig vara ett grad III eller IV gliom (anaplastiskt astrocytom, glioblastoma multiforme, gliosarkom).
3. Patienter måste ha Karnofsky Performance Score (för patienter äldre än 16 år) eller Lansky Performance Score (för patienter yngre än eller lika med 16 år) högre än eller lika med 50 % bedömda inom två veckor efter studieregistreringen. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.
4. Patienter får inte ha fått någon tidigare kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi eller benmärgstransplantation. Kirurgi och dexametason är tillåtna innan studiestart. Hos patienter som behöver antikonvulsiva medel innan studiestarten är det tillåtet att påbörja VPA, men bottenkoncentrationen av VPA måste upprepas inom 48 timmar efter studiestart.
5. Patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion definierad som: - Hgb större än eller lika med 8 gm/dL (transfusionsoberoende) - Trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm3 (transfusionsoberoende) - Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1 000/ mm3

6. Patienter måste ha adekvat leverfunktion definierad som:

   • Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) mindre än eller lika med 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder.
   • SGPT (ALT) mindre än eller lika med 2,5 gånger institutionell ULN för ålder.
   • Serumalbumin större än eller lika med 2 g/dL.

7. Patienter måste ha adekvat njurfunktion definierad som:

   • Urinprotein (albumin)/kreatininförhållande på mindre än 1,0
   • Kreatininclearance eller radioisotop GFR större än eller lika med 70 ml/min/1,73m2 ELLER

   • Ett serumkreatinin baserat på ålder och kön enligt följande:

     • 2 till yngre än 6 år: 0,8 mg/dL för män och kvinnor
     • 6 till yngre än 10 år: 1,0 mg/dL för män och kvinnor
     • 10 till yngre än 13 år: 1,2 mg/dL för män och kvinnor
     • 13 till under 16 år: 1,5 mg/dL för män och 1,4 för kvinnor
     • Större än eller lika med 16 års ålder: 1,7 mg/dL för män och 1,4 mg/dL för kvinnor

   Obs: Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz formel för att uppskatta GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.

8. Amylas och lipas mindre än eller lika med 2 gånger institutionell ULN för ålder.
9. Patienter får inte ha en förlängd PT eller PTT (större än 1,2 gånger institutionens övre normalgräns), och INR måste vara mindre än 1,5.

10. MRI ECHO-gradientsekvenser krävs för att utvärdera närvaron eller frånvaron av CNS-blödning. Patienter med intratumoral och/eller CNS-blödning är berättigade till studieinträde om de uppfyller följande riktlinjer:

    • Patienter med en asymtomatisk intratumoral/intrakraniell blödning som mäter mindre än 1 cm i den bredaste dimensionen på MRT vid tidpunkten för diagnosen, efter operationen och/eller någon gång före studieregistreringen, är berättigade; blödning får inte ha fortskridit på MRT innan protokollbehandlingen påbörjades; patienter har inte utvecklat progressiva symtom som tros vara relaterade till intratumoral/intrakraniell blödning innan protokollbehandlingen påbörjas.
    • Patienter med mer än 1 asymtomatisk intratumoral/intrakraniell blödning men alla som mäter mindre än 1 cm i den bredaste dimensionen på MRT är berättigade om de uppfyller riktlinjerna som beskrivs ovan.
    • Patienter med asymtomatisk postoperativ blödning i och/eller runt operationshålan är berättigade till studieinträde om de i övrigt uppfyller ovan beskrivna riktlinjer.
    • Patienter med en intratumoral blödning större än 1 cm vid diagnos men som uppvisar minimal postoperativ blödning enligt beskrivningen ovan efter tumörresektion är berättigade till studier.
11. Patienter måste påbörja strålbehandling inom 30 dagar efter operation eller röntgendiagnos, beroende på vilket som är det senare datumet.
12. Alla patienter och/eller deras vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnor med reproduktionspotential får inte vara gravida eller ammande. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod.
2. Patienter med aktiv eller anamnes på hjärtsjukdom (CHF, hjärtinfarkt, myokardit) exkluderas från denna studie.
3. Patienter som får någon av följande mediciner är inte berättigade till studieinträde: a. Anticancerterapi eller undersökningsmedel b. Antikoagulanter (förutom heparin för att bibehålla öppenheten hos centrala venkatetrar). c. Tillväxtfaktorer för vita blodkroppar, röda blodkroppar eller trombocytstöd d.Aspirin (> 81 mg/dag) e. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel f. Clopidogrel (Plavix), Dypiramidol (Persantine) eller något annat läkemedel som hämmar trombocytfunktionen g. Antikonvulsiva medel: patienter som använder något antikonvulsivt medel med undantag för VPA är berättigade till studieinträde. Det rekommenderas starkt att en neurologkonsult skaffas för att möjliggöra utsättning av alla andra antikonvulsiva medel än VPA, när det är möjligt.
4. Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga.
5. Patienter med otillräckligt kontrollerad systemisk hypertoni (SBP och/eller DBP större än 95:e percentilen för ålder och längd)

6. Patienter med tidigare hypertensiv kris och/eller hypertensiv encefalopati

   Om en BP-mätning före registrering är större än 95:e percentilen för ålder och längd, måste den kontrolleras på nytt och dokumenteras vara mindre än 95:e percentilen för ålder och längd före registrering. Om en patient faller mellan längd- eller viktpercentilerna, bör platsen genomsnittligt värde som lämpligt. För patienter över eller lika med 18 år, använd normalvärden för blodtryck för vuxna. Patienter med hypertoni är berättigade om deras blodtryck blir mindre än 95:e percentilen efter antihypertensiva mediciner.

7. Tidigare ischemiska händelser: Patienter med en historia av stroke, hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före registrering är inte berättigade.
8. Vaskulär sjukdom: Patienter med betydande kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före registrering kommer inte att vara berättigade.
9. Patienter med en historia av hemoptys, blödningsdiates, känd blodplättsrubbning eller koagulopati är inte berättigade.
10. Patienter med en historia av bukfistel eller GI-perforation inom 6 månader före registrering är inte berättigade.
11. Patienter med en känd eller misstänkt ureacykel eller annan metabolisk störning är inte berättigade.
12. Patienter med abnormitet i den tibiala metafysplattan på vanlig röntgen före studiestart är inte berättigade.
13. Patienter med en historia av ett allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur är inte berättigade.
14. Patienter med någon kliniskt signifikant systemisk sjukdom, inklusive allvarliga infektioner, lung-, lever- eller andra organnedsättningar, som skulle äventyra toleransen och/eller fullborda protokollbehandlingen i tid.

16. Patienter som, enligt utredarens uppfattning, kanske inte kan uppfylla kraven på säkerhetsövervakning och/eller uppföljningsstudier av denna studie.

17. Patienter med känd överkänslighet mot någon komponent i bevacizumab är inte kvalificerade för denna studie.