Acido valproico, radiazioni e bevacizumab nei bambini con gliomi di alto grado o gliomi pontini intrinseci diffusi

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere un'età maggiore o uguale a 3 anni e minore o uguale a 21 anni al momento dell'arruolamento nello studio.
2. I pazienti devono avere verifiche istologiche di glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplastico, gliomatosi cerebri (glioma di grado III o IV dell'OMS con coinvolgimento diffuso del parenchima e/o leptomeningeo) o gliosarcoma al momento dell'arruolamento nello studio. I pazienti con gliomi intrinseci del tronco encefalico di nuova diagnosi, definiti come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso piuttosto che focale del ponte, con o senza estensione al midollo adiacente o al mesencefalo, sono eleggibili senza conferma istologica. I pazienti con tumori del tronco cerebrale che non soddisfano questi criteri o non sono considerati tipici gliomi pontini intrinseci saranno ammissibili solo se i tumori vengono sottoposti a biopsia e si dimostra che sono un glioma di grado III o IV (astrocitoma anaplastico, glioblastoma multiforme, gliosarcoma).
3. I pazienti devono avere Karnofsky Performance Score (per pazienti di età superiore a 16 anni) o Lansky Performance Score (per pazienti di età inferiore o uguale a 16 anni) maggiore o uguale al 50% valutato entro due settimane dall'arruolamento nello studio. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
4. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente chemioterapia, radioterapia, terapia biologica o trapianto di midollo osseo. La chirurgia e il desametasone sono consentiti prima dell'ingresso nello studio. Nei pazienti che richiedono anticonvulsivanti prima dell'ingresso nello studio, è consentito iniziare VPA, ma la concentrazione minima di VPA deve essere ripetuta entro 48 ore dall'ingresso nello studio.
5. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo definita come: - Hgb maggiore o uguale a 8 gm/dL (indipendente dalla trasfusione) - Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm3 (indipendente dalla trasfusione) - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o pari a 1.000/ mm3

6. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica definita come:

   • Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) per l'età.
   • SGPT (ALT) inferiore o uguale a 2,5 volte l'ULN istituzionale per età.
   • Albumina sierica maggiore o uguale a 2 g/dL.

7. I pazienti devono avere una funzione renale adeguata definita come:

   • Rapporto proteine ​​urinarie (albumina)/creatinina inferiore a 1,0
   • Clearance della creatinina o radioisotopo GFR maggiore o uguale a 70 ml/min/1,73 m2 O

   • Una creatinina sierica basata su età e sesso come segue:

     • Da 2 a meno di 6 anni: 0,8 mg/dL per maschi e femmine
     • Da 6 a meno di 10 anni: 1,0 mg/dL per maschi e femmine
     • Da 10 a meno di 13 anni: 1,2 mg/dL per maschi e femmine
     • Da 13 a meno di 16 anni: 1,5 mg/dL per i maschi e 1,4 per le femmine
     • Maggiore o uguale a 16 anni di età: 1,7 mg/dL per i maschi e 1,4 mg/dL per le femmine

   Nota: i valori soglia della creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dal CDC.

8. Amilasi e lipasi inferiori o uguali a 2 volte l'ULN istituzionale per età.
9. I pazienti non devono avere un PT o PTT prolungato (superiore a 1,2 volte il limite superiore normale istituzionale) e l'INR deve essere inferiore a 1,5.

10. Le sequenze del gradiente MRI ECHO sono necessarie per valutare la presenza o l'assenza di emorragia del SNC. I pazienti con emorragia intratumorale e/o del sistema nervoso centrale sono idonei per l'ingresso nello studio se soddisfano le seguenti linee guida:

    • Sono ammissibili i pazienti con un'emorragia intratumorale/intracranica asintomatica che misura meno di 1 cm nella dimensione più ampia alla risonanza magnetica al momento della diagnosi, dopo l'intervento chirurgico e/o in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio; l'emorragia non deve essere progredita alla risonanza magnetica prima dell'inizio della terapia del protocollo; i pazienti non devono aver sviluppato sintomi progressivi ritenuti correlati all'emorragia intratumorale/intracranica prima dell'inizio della terapia del protocollo.
    • I pazienti con un'emorragia intratumorale/intracranica asintomatica maggiore di 1, ma che misurano tutti meno di 1 cm nella dimensione più ampia alla risonanza magnetica, sono idonei se soddisfano le linee guida sopra descritte.
    • I pazienti con emorragia postoperatoria asintomatica all'interno e/o intorno alla cavità chirurgica sono idonei per l'ingresso nello studio se soddisfano le linee guida sopra descritte.
    • I pazienti con un'emorragia intratumorale superiore a 1 cm alla diagnosi ma che dimostrano un'emorragia postoperatoria minima come descritto sopra dopo la resezione del tumore sono eleggibili per lo studio.
11. I pazienti devono iniziare la radioterapia entro 30 giorni dall'intervento chirurgico o dalla diagnosi radiografica, qualunque sia la data successiva.
12. Tutti i pazienti e/o i loro tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

1. Le femmine con potenziale riproduttivo non devono essere in gravidanza o in allattamento. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
2. I pazienti con malattia cardiaca attiva o anamnestica (CHF, infarto del miocardio, miocardite) sono esclusi da questo studio.
3. I pazienti che ricevono uno dei seguenti farmaci non sono idonei per l'ingresso nello studio: a. Terapia antitumorale o agenti sperimentali b. Anticoagulanti (tranne l'eparina per mantenere la pervietà dei cateteri venosi centrali). c.Fattori di crescita per il supporto di globuli bianchi, globuli rossi o piastrine d.Aspirina (> 81 mg/giorno) e.Farmaci antinfiammatori non steroidei f.Clopidogrel (Plavix), Dypiramidole (Persantine) o qualsiasi altro farmaco che inibisce la funzione piastrinica g. Anticonvulsivanti: i pazienti che assumono qualsiasi anticonvulsivante ad eccezione del VPA sono idonei per l'ingresso nello studio. Si raccomanda vivamente di ottenere un consulto neurologico per consentire l'interruzione di tutti gli anticonvulsivanti diversi dal VPA, quando possibile.
4. I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili.
5. Pazienti con ipertensione sistemica non adeguatamente controllata (PAS e/o PAD superiori al 95° percentile per età e altezza)

6. Pazienti con una precedente storia di crisi ipertensive e/o encefalopatia ipertensiva

   Se una misurazione della PA prima della registrazione è superiore al 95° percentile per età e altezza, deve essere ricontrollata e documentata come inferiore al 95° percentile per età e altezza prima della registrazione. Se un paziente rientra tra i percentili di altezza o di peso, il centro deve calcolare la media del valore in modo appropriato. Per i pazienti di età superiore o uguale a 18 anni, utilizzare gli intervalli normali per adulti per la pressione arteriosa. I pazienti con ipertensione sono ammissibili se la loro pressione arteriosa diventa inferiore al 95° percentile dopo i farmaci antipertensivi.

7. Eventi ischemici precedenti: i pazienti con una storia di ictus, infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione non sono idonei.
8. Malattia vascolare: i pazienti con malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della registrazione non saranno idonei.
9. I pazienti con una storia di emottisi, diatesi emorragica, disturbo piastrinico noto o coagulopatia non sono ammissibili.
10. I pazienti con una storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la registrazione non sono idonei.
11. I pazienti con un ciclo dell'urea noto o sospetto o altri disturbi metabolici non sono idonei.
12. I pazienti con anormalità del piatto metafisario tibiale alla radiografia normale prima dell'ingresso nello studio non sono ammissibili.
13. I pazienti con una storia di ferita grave non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea non sono ammissibili.
14. Pazienti con qualsiasi malattia sistemica clinicamente significativa, incluse infezioni gravi, compromissione polmonare, epatica o di altri organi, che comprometterebbero la tolleranza e/o il completamento tempestivo della terapia del protocollo.

16. Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza e/o gli studi di follow-up di questo studio.

17. I pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente del bevacizumab non sono idonei per questo studio.