Kwas walproinowy, promieniowanie i bewacyzumab u dzieci z glejakami wysokiego stopnia lub rozlanym glejakiem mostka

Kryteria przyjęcia:

1. W chwili włączenia do badania pacjent musi mieć co najmniej 3 lata i mniej niż 21 lat.
2. Pacjenci muszą mieć histologiczne potwierdzenie glejaka wielopostaciowego, gwiaździaka anaplastycznego, glejaka mózgu (glejak stopnia III lub IV według WHO z rozlanym zajęciem miąższu i/lub opon mózgowych) lub glejaka mięsaka w momencie włączenia do badania. Pacjenci z nowo rozpoznanymi glejakami pnia mózgu, zdefiniowanymi jako guzy z epicentrum mostu i rozlanym, a nie ogniskowym zajęciem mostu, z lub bez naciekania sąsiedniego rdzenia lub śródmózgowia, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego. Pacjenci z guzami pnia mózgu, które nie spełniają tych kryteriów lub nie są uważane za typowe wewnętrzne glejaki mostu, będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy biopsja guza potwierdzi, że jest to glejak stopnia III lub IV (gwiaździak anaplastyczny, glejak wielopostaciowy, glejak mięsak).
3. Pacjenci muszą mieć wynik Karnofsky Performance Score (dla pacjentów w wieku powyżej 16 lat) lub Lansky Performance Score (dla pacjentów w wieku poniżej lub równym 16 lat) większy lub równy 50% oceniony w ciągu dwóch tygodni od włączenia do badania. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.
4. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnej wcześniejszej chemioterapii, radioterapii, terapii biologicznej ani przeszczepu szpiku kostnego. Operacja i deksametazon są dozwolone przed rozpoczęciem badania. U pacjentów, którzy wymagają podania leków przeciwdrgawkowych przed włączeniem do badania, dopuszczalne jest rozpoczęcie VPA, ale minimalne stężenie VPA musi zostać powtórzone w ciągu 48 godzin przed włączeniem do badania.
5. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego określoną jako: - Hgb większe lub równe 8 gm/dl (niezależne od transfuzji) - Liczba płytek krwi większe lub równe 100 000/mm3 (niezależne od transfuzji) - Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1000/mm3

6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną jako:

   • Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) mniejsza lub równa 1,5-krotności ustalonej w placówce górnej granicy normy (GGN) dla wieku.
   • SGPT (ALT) mniejszy lub równy 2,5-krotności ULN w placówce dla wieku.
   • Stężenie albuminy w surowicy większe lub równe 2 g/dl.

7. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek zdefiniowaną jako:

   • Białko (albumina) w stosunku do kreatyniny w moczu poniżej 1,0
   • Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR większy lub równy 70 ml/min/1,73 m2 LUB

   • Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku i płci w następujący sposób:

     • 2 do mniej niż 6 lat: 0,8 mg/dl dla mężczyzn i kobiet
     • 6 do mniej niż 10 lat: 1,0 mg/dl dla mężczyzn i kobiet
     • 10 do mniej niż 13 lat: 1,2 mg/dl dla mężczyzn i kobiet
     • 13 do mniej niż 16 lat: 1,5 mg/dl dla mężczyzn i 1,4 dla kobiet
     • W wieku powyżej lub równym 16 lat: 1,7 mg/dl dla mężczyzn i 1,4 mg/dl dla kobiet

   Uwaga: Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli zostały wyprowadzone ze wzoru Schwartza do szacowania GFR (Schwartz i wsp. J. Peds, 106:522, 1985) z wykorzystaniem danych dotyczących długości i wzrostu dzieci opublikowanych przez CDC.

8. Amylaza i lipaza mniejsze lub równe 2-krotności ULN obowiązującej w placówce dla wieku.
9. Pacjenci nie mogą mieć przedłużonego PT lub PTT (przekraczającego 1,2-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce), a INR musi być mniejsze niż 1,5.

10. Sekwencje gradientu MRI ECHO są wymagane do oceny obecności lub braku krwotoku w OUN. Pacjenci z krwotokiem do guza i/lub OUN kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli spełniają następujące wytyczne:

    • Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowym krwotokiem do guza/wewnątrzczaszkowym o średnicy mniejszej niż 1 cm w najszerszym wymiarze w badaniu MRI w momencie rozpoznania, po operacji i/lub w jakimkolwiek czasie przed włączeniem do badania; krwotok nie mógł się rozwinąć w MRI przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem; przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem u pacjentów nie rozwinęły się postępujące objawy, które uważa się za związane z krwotokiem wewnątrzguzowym/śródczaszkowym.
    • Pacjenci z więcej niż 1 bezobjawowym krwotokiem wewnątrz guza/śródczaszkowym, ale wszyscy mierzący w MRI mniej niż 1 cm w najszerszym wymiarze, kwalifikują się, jeśli spełniają opisane powyżej wytyczne.
    • Pacjenci z bezobjawowym krwotokiem pooperacyjnym w jamie chirurgicznej i/lub wokół niej kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli poza tym spełniają opisane powyżej wytyczne.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z krwotokiem wewnątrz guza większym niż 1 cm w chwili rozpoznania, ale wykazujący minimalne krwotoki pooperacyjne, jak opisano powyżej, po resekcji guza.
11. Pacjenci muszą rozpocząć radioterapię w ciągu 30 dni od operacji lub rozpoznania radiologicznego, w zależności od tego, która z tych dat jest późniejsza.
12. Wszyscy pacjenci i/lub ich opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.

Kryteria wyłączenia:

1. Samice w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani w okresie laktacji. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.
2. Pacjenci z czynną chorobą serca lub chorobą serca w wywiadzie (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego) są wykluczeni z tego badania.
3. Pacjenci otrzymujący którykolwiek z poniższych leków nie kwalifikują się do udziału w badaniu: a. Terapia przeciwnowotworowa lub środki badane b.Antykoagulanty (z wyjątkiem heparyny stosowanej do utrzymania drożności cewników do żył centralnych). c. Czynniki wzrostu wspomagające białe krwinki, czerwone krwinki lub płytki krwi d. Aspiryna (> 81 mg/dzień) e. Niesteroidowe leki przeciwzapalne f. Klopidogrel (Plavix), Dypiramidol (Persantine) lub jakikolwiek inny lek hamuje czynność płytek krwi g. Leki przeciwdrgawkowe: pacjenci przyjmujący jakikolwiek lek przeciwdrgawkowy z wyjątkiem VPA kwalifikują się do udziału w badaniu. Zdecydowanie zaleca się konsultację neurologiczną w celu umożliwienia odstawienia wszystkich leków przeciwdrgawkowych innych niż VPA, jeśli to możliwe.
4. Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się.
5. Pacjenci z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem układowym (SBP i/lub DBP powyżej 95 percentyla dla wieku i wzrostu)

6. Pacjenci z przełomem nadciśnieniowym i (lub) encefalopatią nadciśnieniową w wywiadzie

   Jeśli pomiar BP przed rejestracją jest większy niż 95 percentyl dla wieku i wzrostu, należy go ponownie sprawdzić i udokumentować, że jest niższy niż 95 percentyl dla wieku i wzrostu przed rejestracją. Jeśli pacjent mieści się między percentylami wzrostu lub masy ciała, ośrodek powinien odpowiednio uśrednić wartość. W przypadku pacjentów w wieku co najmniej 18 lat należy stosować zakresy ciśnienia krwi dla osób dorosłych. Pacjenci z nadciśnieniem kwalifikują się, jeśli ich ciśnienie krwi spadnie poniżej 95 percentyla po zastosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych.

7. Wcześniejsze zdarzenia niedokrwienne: Pacjenci z udarem mózgu, zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją nie kwalifikują się.
8. Choroby naczyniowe: Pacjenci z istotną chorobą naczyniową (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją nie będą kwalifikować się.
9. Pacjenci z krwiopluciem w wywiadzie, skazą krwotoczną, znanymi zaburzeniami płytek krwi lub koagulopatią nie kwalifikują się.
10. Pacjenci z historią przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją nie kwalifikują się.
11. Pacjenci ze stwierdzonym lub podejrzewanym cyklem mocznikowym lub innym zaburzeniem metabolicznym nie kwalifikują się.
12. Pacjenci z nieprawidłowościami płytki przynasadowej kości piszczelowej na zwykłym zdjęciu rentgenowskim przed włączeniem do badania nie kwalifikują się.
13. Pacjenci z historią poważnej niegojącej się rany, owrzodzenia lub złamania kości nie kwalifikują się.
14. Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną chorobą ogólnoustrojową, w tym poważną infekcją, upośledzeniem czynności płuc, wątroby lub innych narządów, które mogłyby zagrozić tolerancji i/lub terminowemu zakończeniu terapii zgodnej z protokołem.

16. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań monitorowania bezpieczeństwa i/lub badań kontrolnych tego badania.

17. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek składnik bewacyzumabu nie kwalifikują się do tego badania.