Valproinsyre, stråling og bevacizumab hos barn med høygradige gliomer eller diffust indre pontinsk gliom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må være større enn eller lik 3 år og under eller lik 21 år på tidspunktet for studieopptaket.
2. Pasienter må ha histologiske verifikasjoner av et glioblastoma multiforme, anaplastisk astrocytom, gliomatosis cerebri (WHO grad III eller IV gliom med diffus parenkymal og/eller leptomeningeal involvering), eller gliosarkom på tidspunktet for studieregistrering. Pasienter med nylig diagnostiserte indre hjernestammegliomer, definert som svulster med et pontint episenter og diffus snarere enn fokal involvering av th pons, med eller uten utvidelse til tilstøtende medulla eller midthjerne, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse. Pasienter med hjernestammetumorer som ikke oppfyller disse kriteriene eller som ikke anses å være typiske iboende pontine gliomer vil kun være kvalifisert dersom svulstene er biopsiert og påvist å være et grad III eller IV gliom (anaplastisk astrocytom, glioblastoma multiforme, gliosarkom).
3. Pasienter må ha Karnofsky Performance Score (for pasienter eldre enn 16 år) eller Lansky Performance Score (for pasienter under eller lik 16 år) høyere enn eller lik 50 % vurdert innen to uker etter studieregistrering. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
4. Pasienter skal ikke ha fått noen tidligere kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi eller benmargstransplantasjon. Kirurgi og deksametason er tillatt før studiestart. Hos pasienter som trenger krampestillende legemiddel før studiestart, er det tillatt å starte VPA, men bunn-VPA-konsentrasjon må gjentas innen 48 timer etter studiestart.
5. Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som: - Hgb større enn eller lik 8 gm/dL (transfusjonsuavhengig) - Blodplateantall større enn eller lik 100 000/mm3 (transfusjonsuavhengig) - Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1000/ mm3

6. Pasienter må ha tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

   • Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) mindre enn eller lik 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder.
   • SGPT (ALT) mindre enn eller lik 2,5 ganger institusjonell ULN for alder.
   • Serumalbumin større enn eller lik 2 g/dL.

7. Pasienter må ha tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

   • Urinprotein (albumin)/kreatinin-forhold på mindre enn 1,0
   • Kreatininclearance eller radioisotop GFR større enn eller lik 70 ml/min/1,73m2 ELLER

   • Et serumkreatinin basert på alder og kjønn som følger:

     • 2 til under 6 år: 0,8 mg/dL for menn og kvinner
     • 6 til under 10 år: 1,0 mg/dL for menn og kvinner
     • 10 til under 13 år: 1,2 mg/dL for menn og kvinner
     • 13 til under 16 år: 1,5 mg/dL for menn og 1,4 for kvinner
     • Større enn eller lik 16 år: 1,7 mg/dL for menn og 1,4 mg/dL for kvinner

   Merk: Kreatinin-terskelverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) ved bruk av barnelengde og staturdata publisert av CDC.

8. Amylase og lipase mindre enn eller lik 2 ganger institusjonell ULN for alder.
9. Pasienter må ikke ha en forlenget PT eller PTT (større enn 1,2 ganger institusjonens øvre normalgrense), og INR må være mindre enn 1,5.

10. MR EKHO-gradientsekvenser er nødvendige for å evaluere for tilstedeværelse eller fravær av CNS-blødning. Pasienter med intratumoral og/eller CNS-blødning er kvalifisert for studieoppgang hvis de oppfyller følgende retningslinjer:

    • Pasienter med en asymptomatisk intratumoral/intrakraniell blødning som måler mindre enn 1 cm i den bredeste dimensjonen på MR ved diagnosetidspunktet, etter operasjonen og/eller når som helst før studieregistrering, er kvalifisert; blødning må ikke ha utviklet seg på MR før oppstart av protokollbehandling; Pasienter har ikke utviklet progressive symptomer som antas å være relatert til intratumoral/intrakraniell blødning før oppstart av protokollbehandling.
    • Pasienter med mer enn 1 asymptomatisk intratumoral/intrakraniell blødning, men som alle måler mindre enn 1 cm i den bredeste dimensjonen på MR er kvalifisert dersom de oppfyller retningslinjene beskrevet ovenfor.
    • Pasienter med asymptomatisk postoperativ blødning i og/eller rundt det kirurgiske hulrommet er kvalifisert for studieopptak dersom de ellers oppfyller retningslinjene beskrevet ovenfor.
    • Pasienter med en intratumoral blødning større enn 1 cm ved diagnose, men som viser minimal postoperativ blødning som beskrevet ovenfor etter tumorreseksjon, er kvalifisert for studier.
11. Pasienter må begynne strålebehandling innen 30 dager etter operasjon eller røntgendiagnose, avhengig av hva som er den siste datoen.
12. Alle pasienter og/eller deres foresatte må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner med reproduksjonspotensial må ikke være gravide eller ammende. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
2. Pasienter med aktiv eller tidligere hjertesykdom (CHF, hjerteinfarkt, myokarditt) er ekskludert fra denne studien.
3. Pasienter som mottar noen av følgende medisiner er ikke kvalifisert for studieopptak: a. Anti-kreftterapi eller undersøkelsesmidler b. Anti-koagulanter (bortsett fra heparin for å opprettholde åpenheten til sentrale venekatetre). c. Vekstfaktorer for støtte for hvite blodlegemer, røde blodlegemer eller blodplater d. Aspirin (> 81 mg/dag) e. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler f. Clopidogrel (Plavix), Dypiramidole (Persantine) eller andre legemidler som hemmer blodplatefunksjonen g. Antikonvulsiva: Pasienter på ethvert antikonvulsivt middel med unntak av VPA er kvalifisert for studieopptak. Det anbefales på det sterkeste at en nevrologisk konsultasjon innhentes for å muliggjøre seponering av alle andre antikonvulsiva midler enn VPA, når det er mulig.
4. Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert.
5. Pasienter med utilstrekkelig kontrollert systemisk hypertensjon (SBP og/eller DBP større enn 95. persentil for alder og høyde)

6. Pasienter med tidligere hypertensiv krise og/eller hypertensiv encefalopati

   Hvis en BP-måling før registrering er større enn 95. persentil for alder og høyde, må den kontrolleres på nytt og dokumenteres å være mindre enn 95. persentil for alder og høyde før registrering. Hvis en pasient faller mellom høyde- eller vektpersentilene, bør stedet snitte verdien etter behov. For pasienter over eller lik 18 år, bruk normalverdier for blodtrykk for voksne. Pasienter med hypertensjon er kvalifisert hvis blodtrykket deres blir mindre enn 95. persentil etter antihypertensive medisiner.

7. Tidligere iskemiske hendelser: Pasienter med en historie med hjerneslag, hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før registrering er ikke kvalifisert.
8. Vaskulær sykdom: Pasienter med betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før registrering vil ikke være kvalifisert.
9. Pasienter med en historie med hemoptyse, blødende diatese, kjent blodplateforstyrrelse eller koagulopati er ikke kvalifisert.
10. Pasienter med en historie med abdominal fistel eller GI-perforasjon innen 6 måneder før registrering er ikke kvalifisert.
11. Pasienter med kjent eller mistenkt ureasyklus eller annen metabolsk forstyrrelse er ikke kvalifisert.
12. Pasienter med abnormitet i tibial metafyseplate på vanlig røntgen før studiestart er ikke kvalifisert.
13. Pasienter med en historie med et alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd er ikke kvalifisert.
14. Pasienter med enhver klinisk signifikant systemisk sykdom, inkludert alvorlig infeksjon, lunge-, lever- eller annen organsvikt, som ville kompromittere toleranse og/eller rettidig fullføring av protokollbehandling.

16. Pasienter som, etter utrederens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking og/eller oppfølgingsstudier av denne studien.

17. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen komponent i bevacizumab er ikke kvalifisert for denne studien.