Valproiinihappo, säteily ja bevasitsumabi lapsilla, joilla on korkea-asteinen gliooma tai diffuusi luontainen Pontine Gliooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaan tulee olla vähintään 3-vuotias ja alle 21-vuotias tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana.
2. Potilailla on oltava histologiset tarkastukset glioblastooma multiformesta, anaplastisesta astrosytoomasta, gliomatosis cerebristä (WHO:n asteen III tai IV gliooma, johon liittyy diffuusi parenkymaalinen ja/tai leptomeningeaalinen vaikutus) tai gliosarkooma tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä. Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu sisäinen aivorungon gliooma, jotka määritellään kasvaimina, joilla on pontine episentrumi ja diffuusi pikemminkin kuin fokaalinen pons, ulottuen viereiseen ydin- tai keskiaivoon tai ilman, ovat kelvollisia ilman histologista vahvistusta. Potilaat, joilla on aivorungon kasvaimia, jotka eivät täytä näitä kriteerejä tai joita ei pidetä tyypillisinä luontaisina pontineglioomina, ovat kelvollisia vain, jos kasvaimista otetaan biopsia ja ne todistetaan olevan asteen III tai IV gliooma (anaplastinen astrosytooma, glioblastooma multiforme, gliosarkooma).
3. Potilaiden Karnofsky Performance Score (yli 16-vuotiaille potilaille) tai Lansky Performance Score (alle 16-vuotiaille potilaille) on oltava vähintään 50 % mitattuna kahden viikon kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituksen arvioinnissa.
4. Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa tai luuytimensiirtoa. Leikkaus ja deksametasoni ovat sallittuja ennen tutkimukseen pääsyä. Potilailla, jotka tarvitsevat antikonvulsanttia ennen tutkimukseen tuloa, on sallittua aloittaa VPA, mutta VPA-pitoisuus on toistettava 48 tunnin kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.
5. Potilailla on oltava riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti: - Hgb suurempi tai yhtä suuri kuin 8 gm/dl (verensiirrosta riippumaton) - Verihiutaleiden määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mm3 (verensiirrosta riippumaton) - Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1 000/mm3

6. Potilailla on oltava riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa iän laitoksen normaali yläraja (ULN).
   • SGPT (ALT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 kertaa laitoksen ULN iän osalta.
   • Seerumin albumiini suurempi tai yhtä suuri kuin 2 g/dl.

7. Potilailla on oltava riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • Virtsan proteiinin (albumiinin)/kreatiniinin suhde alle 1,0
   • Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR on suurempi tai yhtä suuri kuin 70 ml/min/1,73 m2 TAI

   • Seerumin kreatiniiniarvo iän ja sukupuolen mukaan seuraavasti:

     • 2 - alle 6-vuotiaat: 0,8 mg/dl miehille ja naisille
     • 6 - alle 10-vuotiaat: 1,0 mg/dl miehille ja naisille
     • 10–13-vuotiaat: 1,2 mg/dl miehille ja naisille
     • 13–16-vuotiaat: 1,5 mg/dl miehille ja 1,4 mg/dl naisille
     • Yli 16-vuotiaat: 1,7 mg/dl miehillä ja 1,4 mg/dl naisilla

   Huomautus: Tässä taulukossa olevat kreatiniinin kynnysarvot on johdettu Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituutta ja pituutta koskevia tietoja.

8. Amylaasi ja lipaasi alle tai yhtä suuri kuin 2 kertaa laitoksen ULN iän mukaan.
9. Potilailla ei saa olla pitkittynyttä PT- tai PTT-aikaa (yli 1,2 kertaa normaalin laitoksen yläraja), ja INR:n on oltava alle 1,5.

10. MRI ECHO -gradienttisekvenssit tarvitaan keskushermoston verenvuodon olemassaolon tai puuttumisen arvioimiseksi. Potilaat, joilla on kasvaimen sisäinen ja/tai keskushermoston verenvuoto, voivat osallistua tutkimukseen, jos he täyttävät seuraavat ohjeet:

    • Potilaat, joilla on oireeton kasvaimensisäinen/kallonsisäinen verenvuoto, joka on alle 1 cm leveimmästä mittasuhteesta magneettikuvauksessa diagnoosihetkellä, leikkauksen jälkeen ja/tai milloin tahansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ovat kelvollisia. verenvuoto ei saa olla edennyt magneettikuvauksessa ennen protokollahoidon aloittamista; potilailla ei ole kehittynyt eteneviä oireita, joiden uskotaan liittyvän kasvaimensisäiseen/kallonsisäiseen verenvuotoon ennen protokollahoidon aloittamista.
    • Potilaat, joilla on enemmän kuin yksi oireeton kasvaimensisäinen/kallonsisäinen verenvuoto, mutta joilla kaikilla on alle 1 cm leveimmästä mittasuhteesta MRI:ssä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät yllä kuvatut ohjeet.
    • Potilaat, joilla on oireetonta postoperatiivista verenvuotoa leikkausontelossa ja/tai sen ympärillä, voivat osallistua tutkimukseen, jos he muutoin täyttävät yllä kuvatut ohjeet.
    • Potilaat, joilla on yli 1 cm:n intratumoraalinen verenvuoto diagnoosin yhteydessä, mutta joilla on minimaalinen postoperatiivinen verenvuoto, kuten edellä on kuvattu kasvaimen resektion jälkeen, ovat kelvollisia tutkimukseen.
11. Potilaiden on aloitettava sädehoito 30 päivän kuluessa leikkauksesta tai röntgendiagnoosista sen mukaan, kumpi on myöhempi.
12. Kaikkien potilaiden ja/tai heidän laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Lisääntymiskykyiset naaraat eivät saa olla raskaana tai imettävät. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää.
2. Potilaat, joilla on aktiivinen tai anamneesissa sydänsairaus (CHF, sydäninfarkti, sydänlihastulehdus), suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
3. Potilaat, jotka saavat jotakin seuraavista lääkkeistä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen: a. Syöpähoito tai tutkimuslääkkeet b. Antikoagulantit (paitsi hepariini keskuslaskimokatetrien avoimuuden ylläpitämiseksi). c. Valkosolujen, punasolujen tai verihiutaleiden tukemisen kasvutekijät d. Aspiriini (> 81 mg/vrk) e. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet f. Klopidogreeli (Plavix), Dypiramidoli (Persantiini) tai mikä tahansa muu lääke joka estää verihiutaleiden toimintaa g. Antikonvulsantit: potilaat, jotka käyttävät mitä tahansa antikonvulsanttia VPA:ta lukuun ottamatta, voivat osallistua tutkimukseen. On erittäin suositeltavaa, että neuvotellaan neurologista kaikkien muiden antikonvulsanttien kuin VPA:n käytön lopettamiseksi aina kun mahdollista.
4. Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, eivät ole kelvollisia.
5. Potilaat, joilla on riittämättömästi hallinnassa oleva systeeminen hypertensio (SBP ja/tai DBP yli 95. prosenttipiste iän ja pituuden mukaan)

6. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hypertensiivinen kriisi ja/tai hypertensiivinen enkefalopatia

   Jos verenpaineen mittaus ennen rekisteröintiä on suurempi kuin 95. prosenttipiste iän ja pituuden osalta, se on tarkistettava uudelleen ja dokumentoitava iän ja pituuden osalta alle 95. prosenttipisteen ennen rekisteröintiä. Jos potilas putoaa pituuden tai painon prosenttipisteiden väliin, paikan tulee keskiarvo arvosta tarvittaessa. Käytä yli 18-vuotiaille potilaille aikuisten normaalia verenpainetta. Hypertensiopotilaat ovat kelpoisia, jos heidän verenpaineensa laskee alle 95. prosenttipisteen verenpainelääkkeiden jälkeen.

7. Aiemmat iskeemiset tapahtumat: Potilaat, joilla on ollut aivohalvaus, sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä, eivät ole kelvollisia.
8. Verisuonisairaus: Potilaat, joilla on merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäin perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä, eivät ole kelvollisia.
9. Potilaat, joilla on ollut hemoptyysi, verenvuotodiateesi, tunnettu verihiutaleiden häiriö tai koagulopatia, eivät ole kelvollisia.
10. Potilaat, joilla on ollut vatsan fisteli tai GI-perforaatio 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä, eivät ole kelvollisia.
11. Potilaat, joilla on tunnettu tai epäilty ureakierto tai muu aineenvaihduntahäiriö, eivät ole kelvollisia.
12. Potilaat, joilla on sääriluun metafyysilevyn poikkeavuus tavallisessa röntgenkuvassa ennen tutkimukseen tuloa, eivät ole kelvollisia.
13. Potilaat, joilla on ollut vakava ei-paraantuva haava, haavauma tai luunmurtuma, eivät ole tukikelpoisia.
14. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä systeeminen sairaus, mukaan lukien vakava infektio, keuhkojen, maksan tai muun elimen vajaatoiminta, joka heikentäisi sietokykyä ja/tai protokollahoidon oikea-aikaista loppuun saattamista.

16. Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät ehkä pysty noudattamaan tämän tutkimuksen turvallisuuden seurantavaatimuksia ja/tai seurantatutkimuksia.

17. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin bevasitsumabin aineosalle, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.