Valproïnezuur, bestraling en bevacizumab bij kinderen met hooggradige gliomen of diffuus intrinsiek ponsglioom

Inclusiecriteria:

1. Patiënt moet ouder zijn dan of gelijk aan 3 jaar en jonger dan of gelijk aan 21 jaar op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
2. Patiënten moeten histologische verificaties hebben van een multiform glioblastoom, anaplastisch astrocytoom, gliomatosis cerebri (WHO-graad III of IV glioom met diffuse parenchymale en/of leptomeningeale betrokkenheid) of gliosarcoom op het moment van inschrijving voor het onderzoek. Patiënten met nieuw gediagnosticeerde intrinsieke hersenstamgliomen, gedefinieerd als tumoren met een pontine epicentrum en diffuse in plaats van focale betrokkenheid van de pons, met of zonder uitbreiding naar aangrenzende medulla of middenhersenen, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging. Patiënten met hersenstamtumoren die niet aan deze criteria voldoen of die niet als typische intrinsieke ponsgliomen worden beschouwd, komen alleen in aanmerking als van de tumoren een biopsie is genomen en bewezen is dat ze een graad III of IV glioom zijn (anaplastisch astrocytoom, multiform glioblastoom, gliosarcoom).
3. Patiënten moeten een Karnofsky Performance Score (voor patiënten ouder dan 16 jaar) of Lansky Performance Score (voor patiënten jonger dan of gelijk aan 16 jaar) van meer dan of gelijk aan 50% hebben, beoordeeld binnen twee weken na inschrijving in het onderzoek. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
4. Patiënten mogen geen eerdere chemotherapie, bestralingstherapie, biologische therapie of beenmergtransplantatie hebben ondergaan. Chirurgie en dexamethason zijn toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. Bij patiënten die anticonvulsiva nodig hebben voordat ze aan het onderzoek beginnen, is het toegestaan ​​om met VPA te beginnen, maar de dalconcentratie van VPA moet binnen 48 uur na het begin van het onderzoek worden herhaald.
5. Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben, gedefinieerd als: - Hgb groter dan of gelijk aan 8 gm/dL (transfusie-onafhankelijk) - Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk) - Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.000/ mm3

6. Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben, gedefinieerd als:

   • Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) minder dan of gelijk aan 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd.
   • SGPT (ALAT) kleiner dan of gelijk aan 2,5 keer institutionele ULN voor leeftijd.
   • Serumalbumine hoger dan of gelijk aan 2 g/dL.

7. Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, gedefinieerd als:

   • Urine eiwit (albumine)/creatinine ratio van minder dan 1,0
   • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR groter dan of gelijk aan 70 ml/min/1,73 m2 OF

   • Een serumcreatinine op basis van leeftijd en geslacht als volgt:

     • 2 tot jonger dan 6 jaar: 0,8 mg/dL voor mannen en vrouwen
     • 6 tot jonger dan 10 jaar: 1,0 mg/dL voor mannen en vrouwen
     • 10 tot jonger dan 13 jaar: 1,2 mg/dL voor mannen en vrouwen
     • 13 tot jonger dan 16 jaar: 1,5 mg / dL voor mannen en 1,4 voor vrouwen
     • Ouder dan of gelijk aan 16 jaar: 1,7 mg/dL voor mannen en 1,4 mg/dL voor vrouwen

   Opmerking: de creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) gebruikmakend van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

8. Amylase en lipase minder dan of gelijk aan 2 keer institutionele ULN voor leeftijd.
9. Patiënten mogen geen verlengde PT of PTT hebben (meer dan 1,2 keer de institutionele bovengrens van normaal) en de INR moet lager zijn dan 1,5.

10. MRI ECHO-gradiëntsequenties zijn vereist om de aan- of afwezigheid van CZS-bloeding te evalueren. Patiënten met een intratumorale en/of CZS-bloeding komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze voldoen aan de volgende richtlijnen:

    • Patiënten met een asymptomatische intratumorale/intracraniale bloeding van minder dan 1 cm in de breedste afmeting op MRI op het moment van diagnose, na een operatie en/of enig moment voorafgaand aan de studie-inschrijving, komen in aanmerking; de bloeding mag niet gevorderd zijn op MRI voorafgaand aan de start van de protocoltherapie; patiënten mogen geen progressieve symptomen hebben ontwikkeld waarvan wordt gedacht dat ze verband houden met de intratumorale/intracraniale bloeding voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
    • Patiënten met meer dan 1 asymptomatische intratumorale/intracraniale bloeding, maar die allemaal minder dan 1 cm breed zijn op de MRI, komen in aanmerking als ze voldoen aan de hierboven beschreven richtlijnen.
    • Patiënten met asymptomatische postoperatieve bloedingen in en/of rond de chirurgische holte komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze verder voldoen aan de hierboven beschreven richtlijnen.
    • Patiënten met een intratumorale bloeding van meer dan 1 cm bij diagnose, maar die een minimale postoperatieve bloeding vertonen zoals hierboven beschreven na tumorresectie, komen in aanmerking voor onderzoek.
11. Patiënten moeten binnen 30 dagen na de operatie of radiografische diagnose beginnen met bestralingstherapie, afhankelijk van wat de laatste datum is.
12. Alle patiënten en/of hun wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwtjes die zich kunnen voortplanten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
2. Patiënten met een actieve of voorgeschiedenis van cardiale (CHF, myocardinfarct, myocarditis) ziekte zijn uitgesloten van deze studie.
3. Patiënten die een van de volgende medicijnen krijgen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek: Antikankertherapie of middelen voor onderzoek b.Anticoagulantia (behalve heparine om de doorgankelijkheid van centraal veneuze katheters te behouden). c.Groeifactoren voor ondersteuning van witte bloedcellen, rode bloedcellen of bloedplaatjes d.Aspirine (> 81 mg/dag) e.Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen f.Clopidogrel (Plavix), Dypiramidol (Persantine) of een ander geneesmiddel dat de bloedplaatjesfunctie remt g. Anticonvulsiva: patiënten die elk anticonvulsivum gebruiken, met uitzondering van VPA, komen in aanmerking voor deelname aan de studie. Het wordt ten zeerste aanbevolen om een ​​neurologisch consult te krijgen om, waar mogelijk, stopzetting van alle andere anticonvulsiva dan VPA mogelijk te maken.
4. Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
5. Patiënten met onvoldoende gecontroleerde systemische hypertensie (SBP en/of DBP hoger dan 95e percentiel voor leeftijd en lengte)

6. Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis en/of hypertensieve encefalopathie

   Als een bloeddrukmeting voorafgaand aan de registratie hoger is dan 95e percentiel voor leeftijd en lengte, moet deze vóór registratie opnieuw worden gecontroleerd en gedocumenteerd dat deze lager is dan 95e percentiel voor leeftijd en lengte. Als een patiënt tussen de lengte- of gewichtspercentielen valt, moet de locatie het gemiddelde van de waarde bepalen. Gebruik voor patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar het normale bereik voor bloeddruk voor volwassenen. Patiënten met hypertensie komen in aanmerking als hun bloeddruk lager wordt dan 95 percentiel na antihypertensiva.

7. Eerdere ischemische voorvallen: Patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte, myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie komen niet in aanmerking.
8. Vaatziekte: Patiënten met een significante vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie komen niet in aanmerking.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van bloedspuwing, bloedingsdiathese, bekende bloedplaatjesstoornis of coagulopathie komen niet in aanmerking.
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van abdominale fistel of GI-perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie komen niet in aanmerking.
11. Patiënten met een bekende of vermoede ureumcyclus of andere stofwisselingsstoornis komen niet in aanmerking.
12. Patiënten met een afwijking van de tibiale metafysaire plaat op gewone röntgenfoto's voorafgaand aan deelname aan het onderzoek komen niet in aanmerking.
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk komen niet in aanmerking.
14. Patiënten met een klinisch significante systemische ziekte, waaronder een ernstige infectie, long-, lever- of andere orgaanaandoening, die de tolerantie en/of tijdige afronding van protocoltherapie in gevaar zou kunnen brengen.

16. Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring en/of vervolgstudies van dit onderzoek.

17. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van bevacizumab komen niet in aanmerking voor deze studie.