Ácido Valproico, Radiação e Bevacizumabe em Crianças com Gliomas de Alto Grau ou Glioma Pontino Intrínseco Difuso

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ser maior ou igual a 3 anos e menor ou igual a 21 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
2. Os pacientes devem ter verificações histológicas de glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico, gliomatose cerebral (glioma grau III ou IV da OMS com envolvimento parênquima difuso e/ou leptomeníngeo) ou gliossarcoma no momento da inscrição no estudo. Pacientes com gliomas intrínsecos do tronco cerebral diagnosticados recentemente, definidos como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso em vez de focal da ponte, com ou sem extensão para a medula adjacente ou mesencéfalo, são elegíveis sem confirmação histológica. Pacientes com tumores do tronco cerebral que não atendam a esses critérios ou não sejam considerados gliomas pontinos intrínsecos típicos só serão elegíveis se os tumores forem biopsiados e comprovados como gliomas de grau III ou IV (astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, gliossarcoma).
3. Os pacientes devem ter pontuação de desempenho de Karnofsky (para pacientes com mais de 16 anos de idade) ou pontuação de desempenho de Lansky (para pacientes com menos de ou igual a 16 anos de idade) maior ou igual a 50% avaliados dentro de duas semanas após a inscrição no estudo. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
4. Os pacientes não devem ter recebido anteriormente quimioterapia, radioterapia, terapia biológica ou transplante de medula óssea. Cirurgia e dexametasona são permitidas antes da entrada no estudo. Em pacientes que necessitam de anticonvulsivantes antes da entrada no estudo, é permitido iniciar o VPA, mas a concentração mínima de VPA deve ser repetida dentro de 48 horas após a entrada no estudo.
5. Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea definida como: - Hb maior ou igual a 8 gm/dL (independente de transfusão) - Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm3 (independente de transfusão) - Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual igual a 1.000/mm3

6. Os pacientes devem ter função hepática adequada definida como:

   • Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN) para a idade.
   • SGPT (ALT) menor ou igual a 2,5 vezes o LSN institucional para a idade.
   • Albumina sérica maior ou igual a 2 g/dL.

7. Os pacientes devem ter função renal adequada definida como:

   • Proteína na urina (albumina)/creatinina inferior a 1,0
   • Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR maior ou igual a 70 ml/min/1,73m2 OU

   • Uma creatinina sérica com base na idade e sexo da seguinte forma:

     • 2 a menos de 6 anos de idade: 0,8 mg/dL para homens e mulheres
     • 6 a menos de 10 anos de idade: 1,0 mg/dL para homens e mulheres
     • 10 a menos de 13 anos de idade: 1,2 mg/dL para homens e mulheres
     • 13 a menos de 16 anos: 1,5 mg/dL para homens e 1,4 para mulheres
     • Maior ou igual a 16 anos: 1,7 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres

   Nota: Os valores limiares de creatinina nesta tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.

8. Amilase e lipase menor ou igual a 2 vezes o LSN institucional para a idade.
9. Os pacientes não devem ter um PT ou PTT prolongado (maior que 1,2 vezes o limite superior normal institucional) e o INR deve ser menor que 1,5.

10. As sequências de gradiente MRI ECHO são necessárias para avaliar a presença ou ausência de hemorragia do SNC. Os pacientes com hemorragia intratumoral e/ou do SNC são elegíveis para entrar no estudo se cumprirem as seguintes diretrizes:

    • Pacientes com hemorragia intratumoral/intracraniana assintomática medindo menos de 1 cm na dimensão mais ampla na ressonância magnética no momento do diagnóstico, após a cirurgia e/ou a qualquer momento antes da inclusão no estudo são elegíveis; a hemorragia não deve ter progredido na ressonância magnética antes do início da terapia de protocolo; os pacientes não podem ter desenvolvido sintomas progressivos considerados relacionados à hemorragia intratumoral/intracraniana antes do início da terapia de protocolo.
    • Pacientes com mais de 1 hemorragia intratumoral/intracraniana assintomática, mas todos medindo menos de 1 cm na dimensão mais ampla na ressonância magnética, são elegíveis se cumprirem as diretrizes descritas acima.
    • Pacientes com hemorragia pós-operatória assintomática dentro e/ou ao redor da cavidade cirúrgica são elegíveis para inclusão no estudo se cumprirem as diretrizes descritas acima.
    • Pacientes com hemorragia intratumoral maior que 1 cm no momento do diagnóstico, mas que demonstram hemorragia pós-operatória mínima conforme descrito acima após a ressecção do tumor são elegíveis para estudo.
11. Os pacientes devem iniciar a radioterapia dentro de 30 dias após a cirurgia ou diagnóstico radiográfico, o que ocorrer mais tarde.
12. Todos os pacientes e/ou seus responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

Critério de exclusão:

1. As fêmeas com potencial reprodutivo não devem estar grávidas ou amamentando. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz.
2. Pacientes com doença cardíaca ativa ou história (CHF, infarto do miocárdio, miocardite) são excluídos deste estudo.
3. Os pacientes que recebem qualquer um dos seguintes medicamentos não são elegíveis para entrar no estudo: a. Terapia anticancerígena ou agentes em investigação b.Anti-coagulantes (exceto heparina para manter a desobstrução de cateteres venosos centrais). c. Fatores de crescimento para suporte de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos ou plaquetas d. Aspirina (> 81 mg/dia) e. Anti-inflamatórios não esteróides f. Clopidogrel (Plavix), Dypiramidol (Persantine) ou qualquer outro medicamento que inibe a função plaquetária g. Anticonvulsivantes: pacientes em uso de qualquer anticonvulsivante, exceto VPA, são elegíveis para entrar no estudo. É altamente recomendável que uma consulta de neurologia seja obtida para permitir a descontinuação de todos os anticonvulsivantes que não sejam o VPA, sempre que possível.
4. Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis.
5. Pacientes com hipertensão sistêmica inadequadamente controlada (PAS e/ou PAD acima do percentil 95 para idade e altura)

6. Pacientes com história prévia de crise hipertensiva e/ou encefalopatia hipertensiva

   Se uma medida de PA antes do registro for superior ao percentil 95 para idade e altura, ela deve ser verificada novamente e documentada como inferior ao percentil 95 para idade e altura antes do registro. Se um paciente estiver entre os percentis de altura ou peso, o local deve calcular a média do valor conforme apropriado. Para pacientes maiores ou iguais a 18 anos, use os intervalos normais para adultos para pressão arterial. Pacientes com hipertensão são elegíveis se suas pressões sanguíneas ficarem abaixo do percentil 95 após medicamentos anti-hipertensivos.

7. Eventos isquêmicos anteriores: pacientes com histórico de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao registro não são elegíveis.
8. Doença vascular: pacientes com doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do registro não serão elegíveis.
9. Pacientes com histórico de hemoptise, diátese hemorrágica, distúrbio plaquetário conhecido ou coagulopatia não são elegíveis.
10. Pacientes com história de fístula abdominal ou perfuração GI nos 6 meses anteriores ao registro não são elegíveis.
11. Pacientes com um ciclo de ureia conhecido ou suspeito ou outro distúrbio metabólico não são elegíveis.
12. Pacientes com anormalidade da placa metafisária tibial na radiografia simples antes da entrada no estudo não são elegíveis.
13. Pacientes com histórico de feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas não são elegíveis.
14. Pacientes com qualquer doença sistêmica clinicamente significativa, incluindo infecção grave, comprometimento pulmonar, hepático ou de outros órgãos, que comprometa a tolerância e/ou a conclusão oportuna da terapia de protocolo.

16. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança e/ou estudos de acompanhamento deste estudo.

17. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe não são elegíveis para este estudo.