Ácido valproico, radiación y bevacizumab en niños con gliomas de alto grado o glioma pontino intrínseco difuso

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe ser mayor o igual a 3 años y menor o igual a 21 años de edad al momento de la inscripción en el estudio.
2. Los pacientes deben tener verificaciones histológicas de glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico, gliomatosis cerebri (glioma de grado III o IV de la OMS con afectación parenquimatosa difusa o leptomeníngea) o gliosarcoma en el momento de la inscripción en el estudio. Los pacientes con gliomas intrínsecos del tronco encefálico recién diagnosticados, definidos como tumores con un epicentro pontino y afectación difusa en lugar de focal de la protuberancia, con o sin extensión al bulbo raquídeo o al mesencéfalo adyacentes, son elegibles sin confirmación histológica. Los pacientes con tumores del tronco encefálico que no cumplan con estos criterios o que no se consideren gliomas pontinos intrínsecos típicos solo serán elegibles si se les realiza una biopsia y se demuestra que son gliomas de grado III o IV (astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, gliosarcoma).
3. Los pacientes deben tener Karnofsky Performance Score (para pacientes mayores de 16 años) o Lansky Performance Score (para pacientes menores o iguales a 16 años) mayor o igual al 50% evaluado dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.
4. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia previa, radioterapia, terapia biológica o trasplante de médula ósea. Se permite la cirugía y la dexametasona antes del ingreso al estudio. En pacientes que requieren anticonvulsivantes antes del ingreso al estudio, está permitido comenzar con VPA, pero la concentración mínima de VPA debe repetirse dentro de las 48 horas posteriores al ingreso al estudio.
5. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea definida como: - Hgb mayor o igual a 8 gm/dL (independiente de la transfusión) - Recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/mm3 (independiente de la transfusión) - Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual igual a 1.000/ mm3

6. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada definida como:

   • Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) para la edad.
   • SGPT (ALT) menor o igual a 2,5 veces el LSN institucional para la edad.
   • Albúmina sérica mayor o igual a 2 g/dL.

7. Los pacientes deben tener una función renal adecuada definida como:

   • Proporción de proteína en orina (albúmina)/creatinina de menos de 1.0
   • Depuración de creatinina o TFG de radioisótopos mayor o igual a 70 ml/min/1,73 m2 O

   • Una creatinina sérica basada en la edad y el sexo de la siguiente manera:

     • 2 a menos de 6 años de edad: 0,8 mg/dL para hombres y mujeres
     • 6 a menos de 10 años de edad: 1,0 mg/dL para hombres y mujeres
     • 10 a menos de 13 años de edad: 1,2 mg/dL para hombres y mujeres
     • 13 a menos de 16 años: 1,5 mg/dL para hombres y 1,4 para mujeres
     • Mayor o igual a 16 años: 1,7 mg/dL para hombres y 1,4 mg/dL para mujeres

   Nota: Los valores umbral de creatinina en esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por el CDC.

8. Amilasa y lipasa menor o igual a 2 veces el LSN institucional para la edad.
9. Los pacientes no deben tener un PT o PTT prolongado (más de 1,2 veces el límite superior normal institucional) y el INR debe ser inferior a 1,5.

10. Se requieren secuencias de gradiente MRI ECHO para evaluar la presencia o ausencia de hemorragia en el SNC. Los pacientes con hemorragia intratumoral y/o del SNC son elegibles para ingresar al estudio si cumplen con las siguientes pautas:

    • Son elegibles los pacientes con una hemorragia intratumoral/intracraneal asintomática que mida menos de 1 cm en la dimensión más ancha en la resonancia magnética en el momento del diagnóstico, después de la cirugía y/o en cualquier momento antes de la inscripción en el estudio; la hemorragia no debe haber progresado en la resonancia magnética antes del inicio de la terapia del protocolo; los pacientes no deben haber desarrollado síntomas progresivos que se consideren relacionados con la hemorragia intratumoral/intracraneal antes del inicio de la terapia del protocolo.
    • Los pacientes con más de 1 hemorragia intratumoral/intracraneal asintomática pero que miden menos de 1 cm en la dimensión más ancha en la resonancia magnética son elegibles si cumplen con las pautas descritas anteriormente.
    • Los pacientes con hemorragia postoperatoria asintomática en y/o alrededor de la cavidad quirúrgica son elegibles para participar en el estudio si cumplen con las pautas descritas anteriormente.
    • Los pacientes con una hemorragia intratumoral mayor de 1 cm en el momento del diagnóstico pero que muestran una hemorragia postoperatoria mínima como se describe anteriormente después de la resección del tumor son elegibles para el estudio.
11. Los pacientes deben comenzar la radioterapia dentro de los 30 días posteriores a la cirugía o al diagnóstico radiográfico, cualquiera que sea la fecha posterior.
12. Todos los pacientes y/o sus tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales.

Criterio de exclusión:

1. Las hembras con potencial reproductivo no deben estar embarazadas ni amamantando. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz.
2. Los pacientes con enfermedad cardíaca activa o con antecedentes (ICC, infarto de miocardio, miocarditis) están excluidos de este ensayo.
3. Los pacientes que reciben cualquiera de los siguientes medicamentos no son elegibles para participar en el estudio: a. Terapia contra el cáncer o agentes en investigación b.Anticoagulantes (excepto heparina para mantener la permeabilidad de los catéteres venosos centrales). c.Factores de crecimiento para apoyo de glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas d.Aspirina (> 81 mg/día) e.Fármacos antiinflamatorios no esteroideos f.Clopidogrel (Plavix), dipiramidol (Persantine) o cualquier otro fármaco que inhibe la función plaquetaria g. Anticonvulsivos: los pacientes que toman cualquier anticonvulsivo con la excepción de VPA son elegibles para participar en el estudio. Se recomienda encarecidamente que se obtenga una consulta de neurología para permitir la interrupción de todos los anticonvulsivos que no sean VPA, siempre que sea posible.
4. Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
5. Pacientes con hipertensión sistémica inadecuadamente controlada (PAS y/o PAD mayor al percentil 95 para edad y talla)

6. Pacientes con antecedentes de crisis hipertensiva y/o encefalopatía hipertensiva

   Si una medición de PA antes del registro es superior al percentil 95 para la edad y la estatura, se debe volver a verificar y documentar como inferior al percentil 95 para la edad y la altura antes del registro. Si un paciente se encuentra entre los percentiles de altura o peso, el sitio debe promediar el valor según corresponda. Para pacientes mayores o iguales a 18 años, use los rangos normales para adultos para la presión arterial. Los pacientes con hipertensión son elegibles si su presión arterial es inferior al percentil 95 después de los medicamentos antihipertensivos.

7. Eventos isquémicos previos: los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro no son elegibles.
8. Enfermedad vascular: Los pacientes con enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al registro no serán elegibles.
9. Los pacientes con antecedentes de hemoptisis, diátesis hemorrágica, trastorno plaquetario conocido o coagulopatía no son elegibles.
10. Los pacientes con antecedentes de fístula abdominal o perforación GI dentro de los 6 meses anteriores al registro no son elegibles.
11. Los pacientes con un ciclo de la urea conocido o sospechado u otro trastorno metabólico no son elegibles.
12. Los pacientes con anomalías en la placa metafisaria tibial en la radiografía simple antes del ingreso al estudio no son elegibles.
13. Los pacientes con antecedentes de heridas graves que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas no son elegibles.
14. Pacientes con cualquier enfermedad sistémica clínicamente significativa, incluida infección grave, deterioro pulmonar, hepático u otro órgano, que comprometería la tolerancia y/o la finalización oportuna de la terapia del protocolo.

16. Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad y/o estudios de seguimiento de este ensayo.

17. Los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab no son elegibles para este ensayo.