Valproinsäure, Bestrahlung und Bevacizumab bei Kindern mit hochgradigen Gliomen oder diffusem intrinsischem Pontin-Gliom

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung älter als oder gleich 3 Jahre und kleiner als oder gleich 21 Jahre alt sein.
2. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung histologische Nachweise eines Glioblastoma multiforme, eines anaplastischen Astrozytoms, einer Gliomatose cerebri (WHO-Gliom Grad III oder IV mit diffuser parenchymaler und/oder leptomeningealer Beteiligung) oder eines Gliosarkoms haben. Patienten mit neu diagnostizierten intrinsischen Hirnstammgliomen, definiert als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und eher diffuser als fokaler Beteiligung des Pons, mit oder ohne Ausdehnung auf das benachbarte Medulla oder Mittelhirn, sind ohne histologische Bestätigung geeignet. Patienten mit Hirnstammtumoren, die diese Kriterien nicht erfüllen oder nicht als typische intrinsische pontine Gliome gelten, kommen nur in Frage, wenn die Tumoren biopsiert wurden und nachweislich ein Gliom Grad III oder IV (anaplastisches Astrozytom, Glioblastoma multiforme, Gliosarkom) sind.
3. Die Patienten müssen einen Karnofsky Performance Score (für Patienten im Alter von über 16 Jahren) oder Lansky Performance Score (für Patienten im Alter von unter oder gleich 16 Jahren) von mindestens 50 % aufweisen, der innerhalb von zwei Wochen nach Studieneinschluss bewertet wurde. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
4. Die Patienten dürfen zuvor keine Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie oder Knochenmarktransplantation erhalten haben. Chirurgie und Dexamethason sind vor Studieneintritt erlaubt. Bei Patienten, die vor Studieneintritt ein Antikonvulsivum benötigen, ist es zulässig, mit der VPA zu beginnen, aber die Talkonzentration von VPA muss innerhalb von 48 Stunden nach Studieneintritt wiederholt werden.
5. Die Patienten müssen eine angemessene Knochenmarkfunktion haben, definiert als: - Hgb größer oder gleich 8 gm/dl (transfusionsunabhängig) - Thrombozytenzahl größer als oder gleich 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig) - Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer als oder gleich 1.000/mm3

6. Die Patienten müssen eine ausreichende Leberfunktion haben, definiert als:

   • Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) weniger als oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter.
   • SGPT (ALT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen des institutionellen ULN für das Alter.
   • Serumalbumin größer oder gleich 2 g/dL.

7. Die Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, definiert als:

   • Protein (Albumin)/Kreatinin-Verhältnis im Urin von weniger als 1,0
   • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR größer oder gleich 70 ml/min/1,73 m2 ODER

   • Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter und Geschlecht wie folgt:

     • 2 bis unter 6 Jahre: 0,8 mg/dL für Männer und Frauen
     • 6 bis unter 10 Jahre: 1,0 mg/dL für Männer und Frauen
     • 10 bis unter 13 Jahre: 1,2 mg/dL für Männer und Frauen
     • 13 bis unter 16 Jahre: 1,5 mg/dL für Männer und 1,4 für Frauen
     • Ab 16 Jahren: 1,7 mg/dl für Männer und 1,4 mg/dl für Frauen

   Hinweis: Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Kinderlängen- und Staturdaten.

8. Amylase und Lipase kleiner oder gleich dem 2-fachen institutionellen ULN für das Alter.
9. Die Patienten dürfen keine verlängerte PT oder PTT haben (größer als das 1,2-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts), und die INR muss unter 1,5 liegen.

10. MRT-ECHO-Gradientensequenzen sind erforderlich, um das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer ZNS-Blutung zu beurteilen. Patienten mit intratumoraler und/oder ZNS-Blutung kommen für die Aufnahme in die Studie infrage, wenn sie die folgenden Richtlinien erfüllen:

    • Patienten mit einer asymptomatischen intratumoralen/intrakraniellen Blutung, die zum Zeitpunkt der Diagnose, nach der Operation und/oder zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme in die Studie weniger als 1 cm in der breitesten Dimension im MRT misst, sind teilnahmeberechtigt; die Blutung darf im MRT vor Beginn der Protokolltherapie nicht fortgeschritten sein; Patienten dürfen keine fortschreitenden Symptome entwickelt haben, von denen angenommen wird, dass sie mit der intratumoralen/intrakraniellen Blutung vor Beginn der Protokolltherapie zusammenhängen.
    • Patienten mit mehr als 1 asymptomatischer intratumoraler/intrakranieller Blutung, die jedoch alle weniger als 1 cm in der breitesten Dimension im MRT messen, sind geeignet, wenn sie die oben beschriebenen Richtlinien erfüllen.
    • Patienten mit asymptomatischen postoperativen Blutungen in und/oder um die Operationshöhle sind für die Aufnahme in die Studie geeignet, wenn sie ansonsten die oben beschriebenen Richtlinien erfüllen.
    • Patienten mit einer intratumoralen Blutung von mehr als 1 cm bei der Diagnose, die jedoch eine minimale postoperative Blutung wie oben beschrieben nach der Tumorresektion zeigen, sind für die Studie geeignet.
11. Die Patienten müssen innerhalb von 30 Tagen nach der Operation oder der Röntgendiagnose mit der Strahlentherapie beginnen, je nachdem, welches Datum später liegt.
12. Alle Patienten und/oder ihre Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
2. Patienten mit aktiver oder anamnestischer Herzerkrankung (CHF, Myokardinfarkt, Myokarditis) sind von dieser Studie ausgeschlossen.
3. Patienten, die eines der folgenden Medikamente erhalten, sind nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet: a. Antikrebstherapie oder Prüfsubstanzen b.Antikoagulanzien (außer Heparin zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von zentralen Venenkathetern). c.Wachstumsfaktoren zur Unterstützung weißer Blutkörperchen, roter Blutkörperchen oder Blutplättchen d.Aspirin (> 81 mg/Tag) e.Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente f.Clopidogrel (Plavix), Dypiramidol (Persantine) oder jedes andere Medikament das die Blutplättchenfunktion hemmt g. Antikonvulsiva: Patienten, die alle Antikonvulsiva mit Ausnahme von VPA einnehmen, sind für die Teilnahme an der Studie geeignet. Es wird dringend empfohlen, einen neurologischen Rat einzuholen, um das Absetzen aller Antikonvulsiva außer VPA zu ermöglichen, wann immer dies möglich ist.
4. Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig.
5. Patienten mit unzureichend kontrollierter systemischer Hypertonie (SBP und/oder DBP größer als 95. Perzentil für Alter und Größe)

6. Patienten mit einer Vorgeschichte einer hypertensiven Krise und/oder hypertensiven Enzephalopathie

   Wenn eine Blutdruckmessung vor der Registrierung über dem 95. Perzentil für Alter und Größe liegt, muss sie erneut überprüft und dokumentiert werden, dass sie vor der Registrierung unter dem 95. Perzentil für Alter und Größe liegt. Wenn ein Patient zwischen die Größen- oder Gewichtsperzentile fällt, sollte der Standort den angemessenen Mittelwert bilden. Verwenden Sie für Patienten ab 18 Jahren die Normalbereiche für Erwachsene für den Blutdruck. Patienten mit Bluthochdruck kommen in Frage, wenn ihr Blutdruck nach der Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten unter die 95. Perzentile sinkt.

7. Frühere ischämische Ereignisse: Patienten mit Schlaganfall, Myokardinfarkt oder instabiler Angina in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung sind nicht teilnahmeberechtigt.
8. Gefäßerkrankung: Patienten mit einer signifikanten Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das chirurgisch repariert werden muss, oder einer kürzlich aufgetretenen peripheren arteriellen Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung sind nicht teilnahmeberechtigt.
9. Patienten mit Hämoptyse, blutender Diathese, bekannter Thrombozytenerkrankung oder Koagulopathie in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
10. Patienten mit Bauchfistel oder GI-Perforation in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung sind nicht teilnahmeberechtigt.
11. Patienten mit einem bekannten oder vermuteten Harnstoffzyklus oder einer anderen Stoffwechselstörung sind nicht teilnahmeberechtigt.
12. Patienten mit Anomalien der Tibia-Metaphysenfuge auf Röntgenaufnahmen vor Studieneintritt sind nicht teilnahmeberechtigt.
13. Patienten mit schweren nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
14. Patienten mit einer klinisch signifikanten systemischen Erkrankung, einschließlich schwerer Infektion, pulmonaler, hepatischer oder anderer Organschädigungen, die die Toleranz und/oder den rechtzeitigen Abschluss der Protokolltherapie beeinträchtigen würden.

16. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Anforderungen an die Sicherheitsüberwachung und/oder Nachsorgestudien dieser Studie zu erfüllen.

17. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Bevacizumab sind für diese Studie nicht geeignet.