Trouver des syndromes coronariens aigus (SCA) avec des tests de troponine en série pour une évaluation rapide des symptômes ischémiques cardiaques (FAST-TRAC)

Cette étude évaluera la capacité d'un test de troponine I cardiaque à haute sensibilité (hs-cTnI) à détecter et à exclure une lésion cardiaque ischémique à haut risque chez les patients des urgences présentant des signes et des symptômes compatibles avec des syndromes coronariens aigus (SCA). Les maladies cardiovasculaires restent la cause la plus fréquente de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. Aux États-Unis, près de 100 millions d'adultes souffrent de maladies cardiovasculaires. Plus de 5 millions de patients se présentent chaque année aux services d'urgence (ED) avec une plainte principale compatible avec l'ACS. Une majorité de ces patients souffrent de douleurs thoraciques non cardiaques (environ 70 à 82 % des patients). L'infarctus du myocarde (IM, y compris l'IM sans élévation du segment ST [NSTEMI = environ 6 à 10 % des patients] et l'IM avec élévation du segment ST [STEMI = environ 2 à 5 % des patients]) survient chez environ 8 à 15 % des ces malades. L'angor instable (UA), qui est souvent un état précurseur de l'infarctus du myocarde, représente 10 à 15 % des patients. Ensemble, MI plus UA se combinent pour définir le SCA (= environ 18 à 30 % de patients).

L'infarctus du myocarde est causé par la rupture d'une plaque d'athérosclérose dans une artère coronaire, entraînant une agrégation plaquettaire et la formation de thrombus à un point tel que l'oxygénation du tissu myocardique est complètement interrompue (c'est-à-dire une occlusion totale), avec l'apparition d'un certain degré de nécrose myocardique. Des concentrations élevées d'enzymes et de protéines cardiaques (p. occlusion artérielle. Les tests actuels peuvent détecter les STEMI et les NSTEMI mais, selon la définition des lignes directrices mises à jour de 2007 de l'AHA/ACC pour les NSTEMI et l'AU, le seuil de NSTEMI est défini comme la limite de référence supérieure [URL] du 99e centile de la plage de référence d'un dosage de la troponine cardiaque (cTn) dans une population de sujets en bonne santé, et ils ne peuvent pas détecter ce qui est actuellement étiqueté "angor instable (UA)" ou ischémie sans nécrose. De plus, il faut généralement 4 à 6 heures, après le début des symptômes ischémiques, pour que la troponine cardiaque dépasse le seuil NSTEMI du test commercial actuel (c'est-à-dire la limite de référence supérieure [URL] = la limite de référence supérieure du 99e centile). Ces problèmes exposent un problème de sensibilité avec les tests cTn de la génération actuelle, y compris les tests les plus sensibles disponibles.

L'AU est également associée à la rupture de la plaque, mais seule une occlusion partielle de l'artère coronaire se produit, entraînant une douleur ischémique mais pas de nécrose (ou non mesurable). Aucune augmentation n'est observable dans les taux de marqueurs cardiaques sur les tests actuellement disponibles (meilleure limite de détection [LOD] de ~0,01 ng/mL [10 pg/mL] et meilleure URL de ~0,03 ng/mL [30 pg/mL]). Puisqu'il n'existe actuellement aucun test permettant de diagnostiquer avec précision l'AU, de nombreux patients atteints d'AU sont renvoyés chez eux au milieu d'un événement ischémique à haut risque. (Remarque : l'albumine modifiée par ischémie [IMA] est sur le marché, mais n'est pas largement utilisée en raison de sa faible spécificité.) La valeur prédictive négative du test de diagnostic est importante à cet égard, car les augmentations de sensibilité peuvent être compensées s'il y a également une augmentation des résultats faussement positifs.

Jusqu'à 2 % (30 000 patients) à 4 % (60 000 pts) des patients atteints d'IM ou d'AU (~750 000 patients atteints d'IM + ~750 000 patients atteints d'AU = ~1,5 million de patients à risque au total) sortent par inadvertance du service d'urgence avec un mortalité à court terme de 10 % à 26 % (Duseja et Feldman 2004). L'ischémie cardiaque aiguë manquée est l'une des principales causes de litiges pour faute professionnelle contre les urgentistes (Duseja et Feldman 2004). Même si les patients souffrant de douleurs thoraciques (et d'autres symptômes compatibles avec le SCA) ne représentent que 6 % du volume de patients à l'urgence, il a été estimé que 20 % des dollars pour faute professionnelle liés à l'urgence sont dépensés pour des complications de cardiopathie ischémique (Rusnak et al 1989) . Par conséquent, le diagnostic erroné d'une lésion cardiaque ischémique est d'une grande importance du point de vue de la vie humaine et économique.

Dans le service d'urgence hospitalier typique aujourd'hui, les biomarqueurs cardiaques sont prélevés et les résultats sont renvoyés au médecin urgentiste dans un délai d'environ 1,5 heure (c'est-à-dire le délai d'exécution thérapeutique [TTAT] ; le temps « de la veine au cerveau »). Certains hôpitaux sont passés à des dispositifs de point de service (avec une sensibilité relativement faible [URL = 0,080 ng/mL]) qui peuvent donner des résultats en 10-15 minutes et, à l'autre extrême, certains services d'urgence qui dépendent encore du système central laboratoire ont un délai thérapeutique de 2 à 4 heures. La plupart des patients souffrant de douleurs thoraciques qui continuent de ressentir de l'inconfort et d'autres symptômes cardiaques sont détenus à l'urgence ou à l'unité de douleur thoracique (observation) pendant 6 à 23 heures, avant leur sortie, ce qui permet de prélever des marqueurs cardiaques en série. Par conséquent, en gardant ces moments à l'esprit, un test cTn très sensible (par exemple, URL = 0,003 ng/mL) et précis (par exemple,

Le temps est important mais, dans le cas d'une cardiopathie ischémique, des informations précises sont plus importantes et peuvent sauver des vies. Les informations que le test donnerait au médecin urgentiste permettraient un diagnostic précis de ce qui est actuellement étiqueté "AU" et ne laisseraient pas sortir un patient qui nécessite une surveillance étroite, un traitement ou un suivi au cabinet d'un cardiologue. En outre, le diagnostic d'un IM pourrait être posé beaucoup plus tôt (avec une sensibilité et une spécificité élevées) que les 4 à 6 heures après la présentation à l'ED qu'il faut pour que la cTn soit détectée par les tests actuels.

En l'absence de test de marqueur cardiaque disponible permettant de diagnostiquer "UA" avec l'exactitude et la précision appropriées, développement d'un test de troponine cardiaque rentable et rapide (< 1 h de temps de test) qui permet une mesure précise de la cTn à des concentrations 10 à 100 fois supérieures en dessous des meilleures limites de détection des tests actuels a le potentiel d'améliorer les soins aux patients atteints de SCA. Il permettra de diagnostiquer une lésion ischémique chez les patients « UA » à l'urgence afin qu'ils puissent être admis de manière appropriée à l'hôpital au lieu d'être renvoyés chez eux pour subir un éventuel événement cardiaque ou un décès. Avec les capacités thérapeutiques actuelles (par exemple, les HBPM, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa, d'autres agents antiplaquettaires) qui sont connues pour réduire le risque d'événements cardiaques futurs et de mortalité, on peut s'attendre à ce que la détection plus précoce de l'IDM et le diagnostic de « UA » peut conduire à des réductions de la morbidité et de la mortalité chez les patients atteints de SCA.

La nécessité d'un test hautement sensible pour la troponine cardiaque est fondée sur l'observation que l'URL de la véritable plage de référence chez des sujets nominalement en bonne santé est nettement inférieure aux concentrations que les tests actuels peuvent mesurer. Un nouveau test cTnI hautement sensible à base de nanoparticules (c'est-à-dire un nano-dosage) semble offrir un avantage technologique significatif par rapport aux tests sensibles actuels à base de macroparticules. La LOD du nouveau test hautement sensible est d'environ 800 fg/mL (800 fg/mL = 0,8 pg/mL = 0,0008 ng/mL) pour la troponine I cardiaque, contre 10 pg/mL (0,010 ng/mL) pour la plus sensible test cTnI actuellement sur le marché. Le nouveau test a une imprécision (% CV), à la LOD, de > 30 % à la LOD pour le test cTnI le plus sensible actuellement sur le marché. L'URL de la plage de référence chez les sujets sains pour le nouveau test est d'environ 2,8 pg/mL (0,0028 ng/mL), contre 30 pg/mL (0,030 ng/mL) pour le test cTnI le plus sensible actuellement sur le marché. Compte tenu de ces différences de performances analytiques, il est probable que la majorité des patients atteints de ce qui est actuellement étiqueté « UA » révéleront des concentrations de troponine détectables qui dépassent le seuil limite du nanodosage (c.-à-d. 2,8 pg/mL = 0,0028 ng/mL) sur le dosage cTnI hautement sensible à base de nanoparticules, mais des niveaux de troponine non détectables sur les dosages cTnI sensibles à base de macroparticules actuels.

Dans une étude pilote, des échantillons de sérum en série mis en banque de dix patients NSTEMI de l'Hôpital de l'Université de Pennsylvanie ED ont été évalués sur une version de recherche du nano-dosage. Ces échantillons en série étaient « troponine-négatifs » sur un test de laboratoire plus ancien (URL du test de laboratoire = 0,6 ng/mL = 600 pg/mL) pour les 1 à 3 premiers prélèvements sanguins. Les échantillons de ces patients à la présentation, 90 min et 180 min ont été mesurés par un test sensible au courant (Siemens [Dade Behring] Stratus CS) test sensible URL = 0,070 ng/mL = 70 pg/mL) et par le test expérimental très sensible (test hautement sensible URL d'essai = 0,0028 ng/mL = 2,8 pg/mL). Aucun (0 %), deux (20 %) et dix (100 %) des dix patients NSTEMI se sont révélés positifs pour la cTnI lors de la présentation des tests de laboratoire, sensibles et hautement sensibles, respectivement. Les 10 patients ont mesuré > 35 pg/mL avec le test hautement sensible lors de la présentation. Trois des patients sont restés "cTnI négatif" pendant > 180 min sur le test sensible actuel.

Dans une autre étude de recherche, des échantillons de 100 patients souffrant de douleurs thoraciques et présentant un SCA connu (c'est-à-dire 50 patients NSTEMI et 50 patients "UA") ont été évalués. Une comparaison a été faite entre le dispositif de laboratoire et le nano-dosage hautement sensible avec un URL de 0,0028 ng/mL (2,8 pg/mL). En utilisant le test de laboratoire actuel (Siemens [Dade Behring] Dimension ; URL = 0,100 ng/mL = 100 pg/mL), les 50 patients NSTEMI étaient négatifs au cTnI au premier prélèvement, et les 50 patients « UA » étaient négatifs au cTnI tout au long de leur séjour à l'urgence et/ou à l'hôpital. Lors de la présentation (t = 0 h), 7 h et 24 h, aucun (0 %) des patients « UA » n'a été trouvé positif pour la cTnI sur l'instrument de laboratoire. En utilisant le nano-dosage avec les mêmes échantillons de sérum de patients "UA", 48 %, 64 % et 82 % étaient positifs pour la cTnI lors de la présentation, 2 heures et 7 heures, respectivement. Pour les patients NSTEMI à la présentation (t = 0 h), 7 h et 24 h, aucun (0 %), 56 % et 98 %, respectivement, des patients n'ont été trouvés positifs pour la cTnI sur l'instrument de laboratoire. En utilisant le nano-dosage avec le même sérum de patients NSTEMI, 76 %, 98 % et 100 % étaient positifs pour la cTnI à la présentation, 2 heures et 7 heures, respectivement.

Ces résultats préliminaires démontrent la force potentielle de ce test cTnI hautement sensible pour révéler une [cTnI] anormale lors de la présentation à l'urgence qui peut évoluer vers un IM (c'est-à-dire un NSTEMI ou un STEMI) et pour détecter une atteinte ischémique aiguë qui peut ne pas évoluer vers un IM "UA"). Ce test de protéines à haute sensibilité peut améliorer l'utilité clinique des tests de dépistage du SCA au service des urgences et dans d'autres contextes de soins cardiaques (p. ], détection d'un nouvel infarctus).

La définition de l'infarctus du myocarde utilisée dans cette étude sera celle qui a été récemment mise à jour et publiée dans le numéro du 27 novembre 2007 de Circulation (Thygesen, et al 2007). La page 18 de ce protocole d'étude contient cette définition. La définition est basée sur la troponine cardiaque comme biomarqueur de choix, toute valeur supérieure au 99e centile de la population de la plage de référence d'un test étant considérée comme anormale. Par conséquent, si l'URL du nano-essai est bien inférieure à l'URL de l'essai actuel, toutes les valeurs qui sont au-dessus de l'URL du nano-essai mais en dessous de l'URL de l'essai actuel qui étaient considérées comme "UA" sur l'essai actuel doivent maintenant être considérées comme un infarctus du myocarde lorsque mesuré sur le nano-dosage. Cela peut entraîner la suppression de la catégorie "UA" en tant que catégorisation ACS.

Il existe également des études récentes (Zethelius, et al 2006 ; Waxman, et al 2006) qui montrent des valeurs de cTnI très faibles (70 ans) et chez des patients symptomatiques avec des taux de cTnI qui restent dans les plages de référence (normales) des dosages actuels. Un test très sensible qui pourrait détecter des lésions cardiaques "silencieuses" dans ces plages de cTnI dans le cabinet du cardiologue et les services d'urgence pourrait être un prédicteur du risque futur qui pourrait orienter les traitements thérapeutiques et les soins préventifs appropriés.